2019年12月7日，国家卫生健康委员会正式发布了《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（以下简称《规范》）。该《规范》在国家卫生健康委员会领导的指导下，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头，共有70余名肝癌诊疗领域专家积极参与，历经10月余最终得以发布。为帮助广大临床医生深入理解《规范》相关内容，本报邀请《规范》编写专家委员会及各领域专家分别从影像、病理、外科、介入、放射、内科及中医药7方面进行解读。
新版《规范》更新了肝癌内科治疗主要进展，根据循证医学证据推荐的治疗方法增加了权威性，也结合中国的实际情况使其更具实用性。本期我们邀请《规范》编写专家委员会内科及局部治疗副组长、复旦大学附属中山医院任正刚教授，就系统治疗部分进行解读。
01 肝癌一线治疗有了更多选择
早期肝癌大多可以采用根治性方法，例如手术切除、消融治疗等获得长期生存。然而，大多数肝癌患者在诊断时,已经处于中晚期，无法接受根治性治疗方法，因而内科全身性治疗在肝癌治疗中发挥重要作用。
基于SHARP和Oriental这两项关键性研究，索拉非尼作为标准疗法用于进展期肝癌的治疗已经有十余年 [1,2] 。近年来，在真实世界的研究以及大规模Ⅲ期临床研究中，索拉非尼一线治疗肝癌的生存数据较最初的研究有了显著提高，中位生存（mOS）期超过了10个月。因此，索拉非尼在新版《规范》中，仍然被推荐作为肝癌的一线治疗药物。REFLECT研究是一项多中心、全球性Ⅲ期随机对照临床研究，在不可切除的原发性肝细胞癌（HCC）患者中，评估仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗的疗效和安全性。结果显示，仑伐替尼在主要终点OS方面非劣效于索拉非尼（13.6个月对12.3个月）[3]。因此，在新版《规范》中，仑伐替尼也被推荐为肝癌的一线治疗药物。
由中国专家牵头的国际多中心III期EACH研究显示，接受FOLFOX化疗方案的患者mOS要优于接受DOX方案的患者[4]。FOLFOX4方案在肝癌的治疗中耐受性较好，与分子靶向治疗具有不同的作用机制，新版《规范》仍然把FOLFOX4方案推荐为肝癌的一线治疗方案。
02 二线治疗的合理应用进一步改善患者生存
针对一线治疗后出现肿瘤进展的患者，基于RESORCE研究的结果，瑞戈非尼已被批准用于肝癌的二线治疗。RESORCE研究是一项国际多中心、随机对照临床研究，纳入无法切除，且索拉非尼治疗期间或治疗后出现进展的肝癌患者。结果显示，与安慰剂组相比，瑞戈非尼明显改善索拉非尼治疗进展后的OS期（ 10.6个月对7.8个月）、无进展生存（PFS）期（3.1个月对1.5个月）和至疾病进展时间（TTP）（3.2个月对1.5个月）[5] 。在新版《规范》中，对于一线药物治疗失败的患者，增加了瑞戈非尼作为该类患者的二线治疗药物。
03 肝癌内科治疗药物推荐用于部分中期肝癌
中期肝癌的主要治疗选择是肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗，但由于中期肝癌的异质性较大，部分中期肝癌可选择根治性的治疗方法，例如手术切除、TACE联合消融治疗，也可选择内科治疗药物用于TACE抵抗的患者，联合分子靶向药物可提高TACE的疗效，也有助于减少TACE治疗频次，降低对肝功能的损害，改善患者的生存。
04 新的药物临床研究进展也在规范中加以介绍
近两年,肝癌内科药物治疗获得了显著进展，特别是免疫治疗。新的临床试验证据显示，免疫药物治疗能显著改善肝癌患者的生存，虽然该类药物目前尚没有被国内批准临床应用，因为其临床证据充分，也在《规范》中加以介绍。
例如，纳武利尤单抗（nivolumab）基于CheckMate040研究，在美国被批准用于肝癌二线治疗[6]。帕博利珠单抗（pembrolizumab）也基于KEYNOTE-224研究，被批准用于肝癌的二线治疗[7]。CELESTIAL研究是一项双盲、随机Ⅲ期临床研究，评估了卡博替尼（cabozantinib）对比安慰剂用于经治晚期肝癌患者的疗效和安全性。结果显示，相比于安慰剂，卡博替尼也能给索拉非尼治疗进展后患者的OS（10.2个月对8.0个月）和PFS（5.2个月对1.9个月）带来获益[8]。雷莫芦单抗（ramucirumab）是靶向血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体。在REACH研究中，虽然总人群中未发现OS获益，但亚组分析显示，甲胎蛋白（AFP）大于400 ng/ml的患者能够从中获益[9]。REACH-2研究入组AFP大于400 ng/ml的肝癌患者，结果显示，雷莫芦单抗相比安慰剂能显著改善AFP≥400 ng/mL原发性肝癌患者的OS[10]。
免疫治疗联合靶向治疗也是非常重要的方向。例如，仑伐替尼（lenvatinib）联合帕博利珠单抗的Ⅰb期研究报道了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗一线治疗不可切除肝细胞癌的客观缓解率（ORR）较单一免疫检查点抑制剂显著提高，阿特珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗晚期肝癌的OS及PFS均显著优于索拉非尼。
国内多家自主研发的PD-1单抗，例如卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗等正在进行或已经完成肝癌适应证的临床试验。其中卡瑞利珠单抗已经获批用于肝癌治疗的适应证。
05 基础疾病的管理和治疗
我国肝癌主要病因是乙型肝炎病毒感染，抗病毒治疗对于预防抗肿瘤治疗过程中病毒的激活有重要作用，可以改善肝功能，提高患者对各种抗肿瘤治疗的耐受性，减少中末期肝脏并发症的发生。在新版《规范》中也特别强调了抗病毒治疗的重要性。
近两年来，肝癌的治疗，特别是内科治疗有了显著的进步。2019年新版《规范》的发布，增加了肝癌的一线、二线药物选择，药物治疗的应用指征介绍更加合理。同时也引用了最新的肝癌临床研究成果，体现了《规范》的实用性和先进性的统一，其推广和应用将进一步提高肝癌的诊治水平，为提高肝癌患者治疗效果做出重要贡献。
参考文献
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1. Llovet JM (2008) Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. 359: 2498, 2498-2499.
2. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS (2009) Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. 10: 4-5.
3. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J (2018) Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. 391: 1163-1173.
4. Qin S, Bai Y, Lim HY, Thongprasert S, Chao Y, Fan J, Yang TS, Bhudhisawasdi V, Kang WK, Zhou Y (2013) Randomized, Multicenter, Open-Label Study of Oxaliplatin Plus Fluorouracil/Leucovorin Versus Doxorubicin As Palliative Chemotherapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma From Asia. J CLIN ONCOL 31: 3501-3508.
5. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang Y, Bodoky GR, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V (Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. LANCET 389: 56-66.
6. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, Kim T, Choo S, Trojan JR, Welling TH (Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. LANCET S553464574.
7. Zhu A, Knox J, Kudo M, Chan S, Finn R, Siegel A, Ma J, Watson PA, Cheng A (Pembrolizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: Phase 2 KEYNOTE-224 study. ANN ONCOL 27.
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10. Zhu AX, Kang Y, Yen C, Finn RS, Galle PR, Llovet JM, Assenat E, Brandi G, Pracht M, Lim HY (Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
作者 | 陆申新 任正刚（复旦大学附属中山医院 复旦大学肝癌研究所）
编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）
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