编者按

由亚太肝脏研究协会（APASL）、韩国肝脏研究协会（KASL）联合组织的第31届亚太肝脏研究协会(APASL)年会于2022年3月30日—4月3日在韩国首尔以线上线下结合形式举行。4月2日，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授在线上以“合并重度肥胖和糖尿病的非肝硬化型NASH的药物治疗”为题为大家带来一场精彩报告。

报告专家

上海交通大学医学院附属新华医院  范建高教授

范建高教授介绍，随着肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已经成为全球第一大慢性肝病。据统计，NAFLD全球成年人患病率约为25%，儿童和青少年患病率约为8%。与其他慢性肝病一样，部分NAFLD 特别是非酒精性脂肪型肝炎（NASH）患者会出现肝纤维化进展，最终导致肝硬化、肝细胞癌（HCC）及其并发症（图1）。然而，由于 NAFLD 与代谢综合征密切相关，大多数患者死于心血管疾病和癌症，而非肝脏相关并发症。可见，NAFLD与腹型肥胖、T2DM和代谢综合征相互影响，互为因果，共同促进与动脉硬化相关的心脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾病以及肝内和肝外恶性肿瘤发病风险的增加。

图1  NAFLD 自然史

2018年发表在《消化道》（Gut）杂志的一项前瞻性队列研究显示高体质指数（BMI）和随访中发生的T2DM与严重肝病风险增加相关。该研究共收集了120万瑞典青少年男性的登记数据，在对3400万人-年的随访中，共发现5281例严重肝病患者，其中包括251例HCC。超重和肥胖男性与严重肝病密切相关，T2DM的发生进一步增加了这一风险。合并肥胖和T2DM组男性发生严重肝病的风险高于非肥胖且无T2DM组男性。

2019年《肝脏病学杂志》（J Hepatol）发表的T2DM患者NAFLD的全球流行病学研究的系统综述和荟萃分析显示，T2DM患者NAFLD患病率约为55.5%。在有肝活检资料的T2DM患者中，NASH和晚期肝纤维化的患病率分别为37.3%和17.0%。

在重度肥胖合并T2DM的患者中，NASH和晚期肝纤维化常见。从长远来看，这类患者的肝脏疾病和心血管疾病发病风险和死亡风险均显著增高，及时对NASH和肝纤维化进行评估和治疗的同时，也应该关注这类患者的代谢性心血管危险因素及并发症并进行积极的预防和治疗。

01

治疗人群的选择

根据2017年美国肝病研究学会（AASLD）发布的《NAFLD诊断与管理实践指南》，NAFLD的治疗应包括对肝病以及相关代谢综合征组分的治疗，例如肥胖、高血压、高脂血症、胰岛素抵抗和T2DM；针对肝损伤的药物治疗一般应限于经肝活检证实的NASH和肝纤维化患者。

02

首选生活方式干预

范建高教授指出，在对重度肥胖合并T2DM的NAFLD患者的干预过程中，最重要的是饮食和生活方式的调整，建议所有患者通过低热量饮食并适当增加体育活动等改变生活方式，在一定程度上减轻体重，以降低代谢和心血管事件的风险，并促进肝脏疾病的缓解。体重减轻越多，代谢性心血管和肝脏疾病的获益越大，第一年减重10%即可改善血液转氨酶和大多数纤维化性NASH的组织病理学特征。理想情况下，重度肥胖的糖尿病患者在2年内减重应高于15%，且确保体重不反弹，这通常需要多学科团队制定个体化干预和随访监测计划才能有效实施。

大量研究显示，对合并超重、肥胖的NAFLD个体而言，减重3%可以逆转肝脏脂肪变性；减重7%可以缓解脂肪性肝炎；减重10%可以一定程度上缓解肝纤维化（图2）。

图2  减肥金字塔

遗憾的是，在1年之内，能够通过强化改变生活方式减重10%以上的人不足10%，并且成功减重后的患者体重反弹很常见。为此，单纯通过改变生活方式和调整饮食结构很难维持理想体重以及防止体重反弹。提示，应采取其他策略应对重度肥胖患者，从而避免发生肥胖相关并发症。

在临床上，对与NAFLD患者并存的高血压病、血脂紊乱、T2DM、高尿酸血症/痛风、高黏血症，可以采取相应的药物治疗，但到目前为止，尚未研发出安全有效不反弹的减肥药。

01

NAFLD高血压和血脂紊乱的处理

NAFLD患者在临床就诊时应定期测量血压和检测血脂全套，并根据当前发布的相关指南制定干预策略。血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是NAFLD/NASH合并高血压病患者首选的一线降压药物。除非有失代偿期肝硬化或肝衰竭，NAFLD/NASH患者可以推荐使用他汀类药物治疗血脂紊乱，对肝脏疾病有潜在益处。可以考虑Omega-3脂肪酸甚至贝特类药物治疗NAFLD患者的高甘油三酯血症。从现有的临床研究来看，没有证据支持ACEI/ARB或降脂药物对于NAFLD/NASH导致的转氨酶异常和脂肪性肝炎有治疗作用。

02

NAFLD患者合并糖尿病的治疗建议

T2DM或糖尿病前期的NAFLD患者应改善胰岛素抵抗和有效控制血糖，并尽可能避免体重增加和低血糖的发生。研究显示，胰岛素、磺脲类、格列奈类降糖药物对合并肥胖和T2DM的NAFLD患者的体重管理帮助不大，甚至还会增加体重，因此通常不推荐这些药物治疗合并肥胖的T2DM患者。

01

双胍类药物

二甲双胍是预防和治疗T2DM的一线药物，肝脏的安全性好。二甲双胍可改善T2DM患者的代谢参数，对预防肝细胞癌可能有益。没有证据表明二甲双胍可改善NAFLD/NASH患者的肝酶和肝组织学，因此不推荐二甲双胍用于NASH的治疗，但可以用于治疗糖尿病前期和糖尿病，特别是对于有HCC高风险的肥胖患者。

02

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT2）抑制剂控制血糖，可诱导体重减轻，对心血管有明确获益，并且肝脏的安全性好。SGLT2抑制剂已被发现可以改善T2DM合并NAFLD患者的转氨酶和肝组织学表现。SGLT2抑制剂是具有前景的治疗合并肥胖和NAFLD的T2DM患者的药物。

03

胰高血糖素样肽-1受体激动剂

临床试验显示，使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗T2DM，可有效降低血糖，减轻体重，并在某些情况下减少心血管事件，降低血液转氨酶。利拉鲁肽和西格鲁肽与无糖尿病的肥胖患者的持续体重减轻相关。在一项NASH的Ⅱ期临床试验中，利拉鲁肽可缓解代谢功能障碍和胰岛素抵抗，利拉鲁肽和索马鲁肽可使40%~60%NASH患者达到肝组织学缓解。因此，GLP-1RAs对于T2DM合并肥胖的NAFLD患者是一个较为理想的药物选择。

04

二肽基肽酶-4抑制剂

二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂是一种治疗T2DM的新型药物，可迅速灭活肠促胰素GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）。DPP-4抑制剂对肝脏安全，但对NAFLD的治疗作用并不肯定，因此不特别推荐用于治疗肝病患者。

05

噻唑烷二酮类药物

吡格列酮可通过不同途径改善胰岛素抵抗和NASH，可以用于T2DM患者的NASH治疗。然而，该药治疗NASH属于超说明书用药，副作用为体重增加，并可能与骨折、充血性心力衰竭和膀胱癌风险增加有关。因此，应与NASH患者讨论使用吡格列酮治疗的风险与获益。

06

抗氧化剂——维生素E

研究显示，800 IU/d的维生素E可改善非肝硬化、非糖尿病的NASH患者肝脏生物学和组织学参数，但长期大剂量服用维生素E可能会增加前列腺癌、出血性卒中和远期死亡率的风险。对于肝活检证实无肝硬化的非糖尿病成人NASH患者，可以考虑使用维生素E，但在开始治疗之前应与患者探讨风险与获益。如果在治疗的第6个月转氨酶未降低，可以确定维生素E治疗无效，应及时更换药物。

07

NASH和相关肝纤维化的治疗药物

除了上述药物以外，NASH治疗药物研发途径还包括代谢平衡、氧化应激、肝脏炎症、肝细胞凋亡、肝纤维化等方面（图3）。以奥贝胆酸为例，在NASH患者中，法尼醇X受体（FXR）激动剂奥贝胆酸可以改善纤维化而不加重NASH，但在未进一步获得NASH患者的安全性和有效性数据之前，不推荐奥贝胆酸超说明书用于NASH的治疗。另外，熊去氧胆酸（UDCA）在治疗NASH时不能明显改善肝组织学，因此不建议使用标准或大剂量UDCA治疗NASH和纤维化。

图3  NASH和相关肝纤维化的研究药物

目前，一些有希望治疗NASH纤维化的药物正在研发中，NASH缓解率和纤维化改善率适中，但至今尚未发现某一药物比持续有效减肥更有效，目前正在进行的Ⅲ期临床试验的预期结果或将提供更多有用信息。

08

减肥手术

对于患有重度肥胖和糖尿病的NASH纤维化患者，如果生活方式干预和药物治疗失败，应立即考虑进行腹腔镜或内镜减肥（代谢）手术。减肥手术与改善心脏代谢危险因素和NASH纤维化的组织学特征有关，甚至在减重15%以上后逆转T2DM，但同时应考虑手术并发症的风险。

对重度肥胖合并糖尿病的NASH患者的管理应该从强化生活方式的改变开始，10%~15%的减重对糖尿病和NASH都有效，但很难实现与长期维持。他汀类药物、ACEI/ARB、二甲双胍、DPP-4抑制剂可安全用于改善NASH患者的心脏代谢危险因素，并且对NAFLD相关并发症的防治有潜在益处。吡格列酮和维生素E可能改善无肝硬化患者的肝酶和NASH组织学改变，但需要更多的安全性和有效性数据。SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂是有希望的兼顾治疗肥胖、T2DM和NASH的药物。此外，几种有希望治疗NASH和肝纤维化的药物正在研发当中，然而其对NASH的缓解率和纤维化改善率适中。期待更多关于肥胖合并糖尿病的NASH患者进行减肥手术的安全性和有效性的数据。

《中国医学论坛报》整理，范建高教授审阅