作者：河北省人民医院 纪怡璠 许静 吕佩源

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）是一种由线粒体DNA（mtDNA）或核DNA突变导致的、以脑和横纹肌受累为主的多系统代谢病。患者症状无特异性，可有卒中样发作、癫痫、头痛、认知与精神障碍等多种表现，易误诊、漏诊。目前，有关MELAS的发病机制主要涉及两大假说：（1）线粒体血管病：脑血管内皮和平滑肌细胞线粒体异常增生、NO合成及生物活性下降导致小血管结构及舒缩功能障碍，使脑灌注减低；（2）线粒体细胞病：mtDNA突变，80％为A3243G点突变，使线粒体呼吸链酶表达异常，导致ATP合成障碍、无氧代谢增强，引发一系列细胞损害。确诊需借助肌肉活检、基因检查，但上述手段在多数医院尚未普及，影响早期诊断。临床上，传统影像学检查，特别是头颅MRI的应用为MELAS病灶的识别提供关键信息。近年来，基于多模态成像的脑代谢、脑灌注评估等使MELAS病理生理研究不断深入。现就MELAS综合征的多模态影像学表现研究进展进行综述，希望为临床诊疗提供参考。

（图1：卒中样发作的可能机制；引自：Lorenzoni PJ, Werneck LC, Kay CS, Silvado CE, Scola RH. When should MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) be the diagnosis? Arq Neuropsiquiatr. 2015 Nov;73(11):959-67. ）

头颅CT对MELAS的诊断价值低，尤其对于早期病变显示欠佳。发作期可见皮质和临近皮质下低密度影，边界模糊，无占位效应，常遗留局部脑萎缩、脑室扩大及皮质下白质异常信号。30％-70％的患者合并双侧基底节区、丘脑非特异性钙化。

头颅MRI具有组织分辨率高、多方位、多序列成像的优势，包括结构成像和功能成像，可以提供丰富的诊断信息。

2.1 结构成像

MELAS好发于后部脑区（枕叶、顶叶或颞叶），少数累及额叶、岛叶、基底节区、丘脑、小脑半球，偶见于胼胝体、脑干，以皮质受累为主，呈“此消彼长、游走多变”的特点。平扫结果显示皮质及临近白质条状或脑回样长T1、长T2信号影，FLAIR序列上呈高信号，受累皮层可稍肿胀，增强扫描有时可见局部线样或脑回样强化。总体而言，MELAS病灶不限于脑动脉支配区，患者MRA成像显示大血管无异常，急性期病变区血管可有增多，这有别于脑梗死。

（图2：1例8岁MELAS女患儿的神经影像学表现；A-B：轴位T2WI和 T2/FLAIR可见双侧额叶和顶叶皮质和皮质下白质多发高信号，左侧为主；C：轴位增强T1WI可见左侧病灶线样强化；D：3年后的T2/FLAIR可见双侧大脑半球新的迁移性病灶以及旧病灶，伴不断演变的脑软化灶和萎缩；E：DWI可见病灶区域呈脑回状高信号；F：ADC可见对应病灶呈等/高信号；G：MRS 可见NAA/Cho比值降低和大的乳酸峰；引自：Cheng W, Zhang Y, He L. MRI Features of Stroke-Like Episodes in Mitochondrial Encephalomyopathy With Lactic Acidosis and Stroke-Like Episodes. Front Neurol. 2022 Feb 9;13:843386.）

2.2 功能成像

2.2.1 分子代谢评估：弥散加权成像（DWI）通过检测活体组织内水分子的布朗运动，结合相应ADC图对细胞毒性／血管源性水肿加以鉴别。目前，关于MELAS病灶ADC值升高、降低及高低并存的现象均有报道。时雅辉等结合病程对46例MELAS患者的MRI特点进行分析，指出病灶高ADC值或高低并存的情况见于急性或亚急性期，慢性期ADC值均降低。Stoquart-Elsankari等的随访研究发现，MELAS发作期病灶中高ADC值部分会随病程进展消退，但ADC值低者将长期存在。推测MELAS病灶水肿的类型与线粒体病变程度、检查时期有关，发作期轻者表现为血管性水肿，尚有恢复可能，但若线粒体功能进行性恶化或病程之初线粒体已衰竭者，DWI即显示为不可逆的细胞水肿。而脑梗死急性期因细胞毒性水肿，其病变区在DWI上呈全面弥散受限，结合脑血管闭塞或明显狭窄的证据，可与MELAS相鉴别。

磁共振波谱（MRS）是目前唯一能无创性观察活体组织代谢及生化改变的技术，在分子水平反映组织代谢。Mitani等报道了1例表现为短暂性脑缺血样发作的MELAS患儿，T2W及DWI扫描未见异常信号，但MRS检查显示责任区高大乳酸（Lac）峰，切合了该病存在线粒体氧化磷酸化障碍、无氧酵解增加的本质。Weiduschat等对135例mt.A3243G突变携带者进行MRS检查的随访分析发现，患者脑乳酸水平与疾病负荷呈正相关：MELAS发作者＞MELAS转化者＞无症状携带者＞健康对照。杨喜彪等研究显示，初次MRI检查无明显异常信号而MRS检查发现Lac峰的MELAS患者，复查时相应区域均出现常规MRI可见的病灶。随着病情好转，患者病变区乳酸峰降低甚至消失。MRS检查可从组织代谢角度反映病灶特点，对MELAS发病有潜在预测价值，是临床上病程演变、疗效评估的重要标志物。

2.2.2 血流评估：动脉自旋标记（ASL）不依赖于血-脑屏障（BBB），通过射频脉冲标记动脉血的水分子，较基于体外对比剂的血管成像技术能更准确地反映脑灌注情况。有研究指出，MELAS病变区在ASL上呈高灌注，病情越重越显著，随着病灶消退或转为慢性，局部脑血流量逐渐恢复或者降低。Ikawa等进一步研究发现，MELAS病变区在临床前期即已呈局部高灌注。ASL从本质上将MELAS与脑梗死区分开来，局部高灌注可能对MELAS发作有预警意义。

血氧水平依赖的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）通过检测受试者屏气时CO2分压升高引起的血管扩张反应评价脑血管反应性（CVR）。Rodan等首次对MELAS患者进行BOLD-fMRI检查，发现疾病程度、mt.A3243G突变率与发作间期CVR呈负相关（额叶：r＝-0.82；枕叶：r＝-0.91），与急性期脑灌注呈正相关（仅限于额叶：r＝0.85）；但和健康对照者相比，患者发作期枕叶脑血流量升高更显著（枕叶：P＝0.001；额叶：P＝0.003），可能与后部皮层神经元密度较高、易受应激影响而致易感性升高有关。经精氨酸治疗后，患者病情好转，基线脑血流量回落伴枕叶CVR降低，额叶CVR有所改善，后者与健康对照者类似。综上所述，MELAS患者存在脑动脉CVR受损，急性期病变区无氧酵解产物堆积、刺激局部血管被动扩张，脑血流量即见升高，即线粒体血管病、细胞病共同促进MELAS的发生发展。

（引自：Cheng W, Zhang Y, He L. MRI Features of Stroke-Like Episodes in Mitochondrial Encephalomyopathy With Lactic Acidosis and Stroke-Like Episodes. Front Neurol. 2022 Feb 9;13:843386.）

3.1 正电子发射断层成像（PET）

PET是将人体代谢所必需的物质（如葡萄糖、蛋白质等）标记上超短半衰期的放射性核素（如18F等）制成示踪剂，注入人体后进行扫描显像，从分子水平反映机体的生理、生化改变。MELAS患者耗氧量明显下降但病灶局部脑血流量未降低，这种血氧分离现象符合有氧代谢障碍的本质。而18FDG-PET检查所示患者病变区葡萄糖代谢水平可升高或降低，推测病变区能量缺口大，虽经受线粒体的有氧代谢障碍，但脑细胞仍可不同程度地利用葡萄糖以无氧酵解、磷酸戊糖等方式代谢供能。

3.2 单光子发射计算机断层成像（SPECT）

SPECT采用可通过BBB并被脑细胞摄取的脂溶性小分子为示踪剂，通过测定其在脑组织的清除率进行脑血流量的绝对定量分析。多数SPECT研究支持MELAS发作期病灶呈高灌注，随病情好转或转为慢性脑血流量下降，与ASL检测所得结果一致。仅久留米大学儿科团队指出卒中样发作病灶超急性期呈低灌注，但Yeh等研究显示，MELAS超急性期病变区示踪剂定量减少，而病灶周围聚集明显，同步经颅多普勒超声成像显示供血动脉血流加快，可能与SPECT示踪剂的聚集不仅与局部脑血流量有关，还受细胞摄取能力、BBB稳定性等因素的影响。

PET成像显示MELAS患者脑组织氧代谢减低，但鉴于放射性核素检查存在成本高、辐射大等不足，临床应用受限，基于BOLD成像的梯度回波采样自旋回波（GESSE）序列使脑组织氧代谢定量分析[即摄氧率（OEF）]成为可能。脑灰白质OEF差别小，健康者变异性低，可从分子水平直观反映线粒体氧化供能限度。研究结果显示，MELAS患者全脑区OEF普遍降低，卒中样发作病灶处OEF进一步下降伴局部脑血流量升高，病变全程OEF与脑血流量大致呈反比。提示线粒体功能恶化、能量衰竭是MELAS急性发作的根本原因，无氧酵解代偿供能、葡萄糖需求增加及局部乳酸刺激使脑血流量适应性升高。

综上，非缺血性细胞-血管病参与MELAS的发生。在线粒体异常造成小血管CVR受损、毛细血管通透性升高、神经元易敏的基础上，刺激因素易造成神经元兴奋性毒性、线粒体功能恶化及无氧代谢加强，局部代偿性高灌注不能满足病灶区ATP合成的需要，这种能量供需失衡导致卒中样发作、癫痫等急性发作。具体可能涉及以下环节：（1）线粒体氧化磷酸化缺陷导致离子（如Ca2＋）稳态失衡及细胞膜能量“泵”位异常；（2）BBB结构受损打破胞外离子出入的“屏障”，组织间液离子稳态失衡导致临近神经元去极化，相应脑区反复异常放电，诱发卒中样发作；（3）血管内皮细胞代谢障碍使细胞外离子失衡，导致血管性水肿发生；（4）线粒体异常使活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生过量，破坏核酸、蛋白质、脂质等分子及线粒体结构，进一步阻碍ATP合成，无氧酵解产物促进ROS蓄积，发生恶性循环。

总之，多模态影像学通过展示病变区的一般性质、血流动力学及分子代谢改变，为MELAS识别及病理生理解读提供了重要线索。MELAS目前尚无有效的针对病因的疗法，但参考线粒体细胞病、血管病的发生学说，药物治疗（如瓜氨酸、L-精氨酸、维生素B1、维生素B2、醌类、维生素E等）可能使患者获益。探讨MELAS的多模态影像学特征将对病灶识别、指导多靶点药物治疗、病程演变及预后评估具有重大意义。

来源：中国神经免疫学和神经病学杂志  2022年1月第29卷第1期

相关推荐

发病前口服抗栓药物对急性缺血性卒中患者静脉溶栓安全性的影响研究

学习侧脑室解剖，这一篇就够了！

急性肺栓塞诱因

脑出血信号改变机制与磁共振影像表现

脑卒中院前急救专家共识