作者：国家肾脏疾病临床医学研究中心   东部战区总医院    蒋松  陈佩玲  葛永纯  张志宏  文吉秋  张炯  刘志红

刘志红 院士

在过去的2018年中，肾脏疾病临床研究领域取得了一系列引人关注的成果，为全世界范围内肾脏疾病患者的诊治和管理提供新的选择。本文对一些重点的研究进展进行概述，期待这些研究成果可以被不断推广应用，造福更多患者。

多中心RCT研究证实了多种治疗药物有效性

2018年11月，《新英格兰医学杂志》发表的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究[N Engl J Med 2019,380（4）:347]，在更加趋于真实世界人群中对比了达格列净10 mg/d与安慰剂在主要心血管事件（MACE）和心力衰竭住院/心血管死亡风险中的作用，同时肾脏复合终点也被作为研究的次要终点之一。该研究的肾脏复合终点包括肾小球滤过率（eGFR）下降40%、终末期肾病、肾脏或心血管死亡。研究结果显示，达格列净与安慰剂相比，新增或恶化的肾病减少24%[4.3% 对5.6%，风险比（HR）=0.76，P＜0.001]。同时，如果仅看eGFR下降40%、终末期肾病及肾脏原因死亡的肾脏复合终点，达格列净能延缓肾功能恶化，降低终末期肾病及肾脏原因死亡风险47%（3.7% 对7.0%，HR=0.53）。该研究结果提示钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对糖尿病肾病患者的肾脏保护作用，但其是否能在非糖尿病肾病的慢性肾病患者中也发挥作用，仍值得进一步研究。

2018年，托伐普坦获得美国食品与药物管理局（FDA）批准，成为首个获批用于减缓急进性常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）成年患者肾功能减退的药物。2018年11月，《美国医学会杂志》发表了一项兰瑞肽治疗ADPKD的多中心随机对照研究[DIPAK-1研究，JAMA 2018, 20(19): 2010]。结果显示，经过两年半的随访观察，与标准治疗方法相比，兰瑞肽可以显著减慢肾脏体积增大的速度，但却并未延缓肾功能的下降。该研究结果不支持使用兰瑞肽治疗晚期ADPKD[按照Ravine标准，定义为eGFR=30~60 （ml·1.73m2/min）]。

2018年7月，《柳叶刀》杂志发表了巴瑞克替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅱ期临床试验结果[Lancet 2018, 392(10143): 222]。结果显示，4 mg的巴瑞克替尼可明显控制经标准治疗无效的活动性SLE的症状。研究纳入了11个国家78个中心的314例患者，随机分配为2 mg治疗组、4 mg治疗组以及安慰剂组，共随访24周。主要终点是24周时关节炎和皮疹的缓解率。24周时，4 mg治疗组关节炎或皮疹的缓解率可达67%[比值比（OR）=1.8，P=0.0414]，2 mg治疗组关节炎或皮疹的缓解率达58%（OR =1.3，P=0.39）。该研究主要针对SLE的关节炎和皮疹表现，未评估对肾脏的影响。对于狼疮性肾炎，巴瑞克替尼是否同样有效，值得进一步的临床研究证明。

多个继发性肾小球疾病诊疗指南得到更新

2018年，《国际肾脏》杂志发表了一系列继发性肾小球疾病的诊疗指南解读和修定稿。

2016年由国际肾脏病理工作小组起草的狼疮性肾炎病理分型的共识报告被修改和重新解读，其取消了一些临床有争议的评判标准，如球性/节段病变、急性/慢性病变；引入了更为准确的评估指标，如AI/CI积分等。

除此之外，人类免疫缺陷病毒相关肾小球疾病（HIVAN）指南和丙型病毒性肝炎相关肾小球疾病指南也得到更新。这些更新后的指南将为肾病科医师的临床实践提供新的指导路径。

人工智能推动了基于真实数据的肾脏疾病标志物和机制研究

在人工智能技术高速发展的今天，其也正在被不断应用于肾脏疾病的临床研究中。人工智能技术有望基于现实世界中已经产生的海量数据，发现和验证新的慢性肾脏疾病的标志物，提出新的疾病分类体系。

2018年末，《自然·医学》杂志发表的一篇报道中，研究者应用新型的计算机处理算法，基于真实世界的数据，预测了糖尿病患者发生慢性肾脏病的早期危险因素[Nat Med 2019 , 25(1): 57-59]。这提示新的人工智能分析方法将可能是未来流行病学研究和疾病发病风险机制研究的一个新的发展方向。

肾脏替代治疗研究进展

2018年，肾脏替代治疗在新的透析技术评估、透析患者质量控制、患者并发症防治等方面均有不少成果得到发表，这些研究进展为临床实践提供了更多的循证医学证据。

维持血液透析铁剂用量被重新评估

静脉注射铁剂是治疗透析患者贫血的标准方案，可以减少红细胞生成素的使用剂量，降低医疗成本。《新英格兰医学杂志》最近发表了一项多中心随机对照临床试验，观察了大剂量静脉铁剂对血液透析患者的安全性和有效性[N Engl J Med 2019, 380(5): 447-458]。该研究纳入2141例血液透析患者（排除死亡和肾移植患者），随机分为高剂量静脉铁剂组（400 mg/月，铁蛋白＞700 μg/L或转铁蛋白饱和度≥40%时停用）和低剂量静脉铁剂组（0~400 mg/月，铁蛋白＜200 μg/L或转铁蛋白饱和度＜20%时补充），中位随访2.1年。相比低剂量组，高剂量组患者铁蛋白和转铁蛋白饱和度均迅速升高；高剂量组患者血红蛋白升高速度高于低剂量组。然而，相比低剂量静脉铁剂，高剂量静脉铁剂的死亡率、感染和非致死性心血管事件发生率无显著差异。

另一项荟萃分析评价了较高剂量静脉铁剂相比较低剂量静脉铁剂、口服铁剂或不补充铁对血液透析患者的安全性[Clin J Am Soc Nephrol 2018, 13(3): 457-467]。该研究纳入7项随机对照试验和15项观察性研究，结果显示，血液透析患者较高剂量静脉铁剂与较高的死亡、感染、心血管事件或住院风险不相关。

这两项新的循证医学证据，提示高剂量铁剂的临床应用是安全有效的，虽然未能降低死亡率、感染和非致死性心血管事件的发生率，但可显著减少血液透析患者红细胞生成素使用剂量，降低输血率。

慢性肾脏疾病矿物质和骨代谢异常的治疗有新证据

慢性肾脏疾病矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是维持性血液透析患者最主要的并发症之一。

2018年12月发表在《美国医学会杂志》的一项多中心临床试验评估了在无继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者中，维生素D受体激动剂是否可降低心血管事件发生率和死亡率。研究纳入976例维持性血液透析患者，甲状旁腺激素水平≤180 pg/ml。干预组488例患者服用阿法骨化醇0.5 μg/d，对照组476例患者不服用维生素D受体激动剂，中位随访4.0年。干预组103例（21.1%）和对照组85例（17.9%）发生了主要终点事件（致死性和非致死性心血管事件组成的复合指标，包括心肌梗死、充血性心力衰竭住院、卒中、主动脉夹层/破裂、缺血导致的下肢截肢、心源性猝死、冠脉血运重建、腿部动脉血管重建；P=0.13）。在次要终点事件和不良事件发生率上，两组亦无统计学差异。因此，对于无继发性甲状旁腺功能亢进的维持性血液透析患者，口服阿法骨化醇并不会使患者心血管事件获益。

拟钙剂西那卡塞是用于治疗血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的主要药物之一，其临床疗效已经得到一系列循证医学证据证实。但西那卡塞因其高发的胃肠道不良反应，常导致服药依从性下降及治疗剂量不足。新型口服拟钙剂evocalcet已在日本上市，其胃肠道不良反应较西那卡塞明显减少。

《国际肾脏》发表的一项随机、双盲、双模拟的临床试验，比较了evocalcet和西那卡塞的有效性和安全性[Kidney Int 2018, 94(4): 818-825]。研究结果显示，evocalcet组和西那卡塞组甲状旁腺素达标率分别为72.7%和76.7%（非劣效性），胃肠道不良反应事件发生率分别为18.6%和32.8%（显著优势）。因此，胃肠道反应更少的拟钙剂evocalcet具有更广阔的临床应用前景。

腹膜透析相关的腹膜炎防治仍然任重道远

国际腹膜透析学会（ISPD）预防与治疗腹膜透析相关腹膜炎的指南已历经多次更新。新近发表的PD-DOPPS研究纳入全球多个洲170个腹透中心的数据，发现腹膜炎的防治和管理情况在不同地区仍存在明显差异，且与指南推荐存在较大不同。美国腹透中心置管前抗生素使用比例仅为63%，日本与泰国腹透中心采取预防出口感染措施的比例分别仅为4%与28%；预防感染药物选择方面，澳大利亚、新西兰、加拿大和英国的中心一半左右选择莫匹罗星，而美国72%的中心选择氨基糖苷类抗生素；经验性抗生素选择方面，针对革兰阳性菌腹膜炎，美国和英国80%的中心选择万古霉素，其他中心选择该药比例为10%~45%不等，而对革兰阴性菌腹膜炎，澳大利亚、新西兰和英国氨基糖苷类抗生素使用率超过70%，其他中心该药物比例10%~45%不等。

特殊人群的腹透相关腹膜炎受到重视。儿童终末期肾病改善预后协作组（SCOPE）调查了北美29个儿童腹透中心后发现，患儿院内与院外的腹膜炎发生率分别为1.73和0.76次/（患者·年）；革兰阳性菌是首位病原体，占30%以上，其次为培养阴性腹膜炎，占28%；另外，出口/隧道感染发生率0.25次/（患者·年）。发生感染患儿的住院时间与生存率均显著低于未感染者。

澳大利亚/新西兰透析与移植注册研究（ANZDATA）报道了老年腹透患者腹膜炎的临床表现，与青年患者相比症状轻，其中，发热和腹透液混浊出现率不及后者的50%，但预后方面（包括感染再次发作、转血液透析和全因死亡风险）两者没有显著差异。

腹膜透析液生物相容性临床研究方兴未艾

生物相容性腹透液相对于传统腹透液，其pH更接近中性，且葡萄糖降解产物（GDP）显著降低。在澳大利亚/新西兰地区开展的balANZ临床试验发现，使用生物相容性腹透液治疗两年，反映腹膜功能的重要指标——腹膜溶质转运率（PSTR，以4 h腹透液与血清肌酐比值表示）显著低于使用传统腹透液；进一步分析显示，PSTR升高仅与使用的腹透液种类有关，而与腹透液葡萄糖暴露量无关。

全球液体管理队列研究（Global Fluid Study cohort）比较了生物相容性腹透液与传统腹透液对腹膜功能远期的影响，两组随访时间分别长达7.5年和12.8年。结果显示，生物相容性腹透液组在两年后PSTR仍保持稳定，而传统腹透液组PSTR持续升高；生物相容性腹透液组在腹膜炎发作后，PSTR仍保持稳定，而传统腹透液组PSTR在每次腹膜炎发作后升幅可达0.02。

另一方面，有研究者通过国际儿童透析网络（IPDN）分析了24例应用生物相容性腹透液患儿的网膜组织，结果发现腹透治疗6个月与12个月后，患儿腹膜出现显著改变，微血管密度较透析前分别升高110%与93%，间皮下疏松组织厚度分别增加23%与58%；且微血管密度增加与患儿PSTR升高显著相关。需要指出，该研究由于缺乏与传统腹透液组的比较，且研究对象均为儿童，尚不能推翻前述成人腹透患者的结论。

肾脏移植研究进展

抗体介导排斥反应是引起远期移植肾失功的首要原因。来自剑桥大学的研究揭示贝利木单抗治疗并未显著减少肾移植受者幼稚B细胞的数量。而IL-6抑制剂（tocilizumab）治疗慢性抗体介导的排斥反应，取得了良好的效果，还需要更大样本进行验证。

法国的一项研究，探索了可用于判断抗体介导排斥反应预后的动态预测模型，模型中纳入了诊断时肾小球滤过率、肾间质纤维化/肾小管萎缩、肾小球滤过率变化、管周毛细血管炎、供者特异性抗体平均荧光强度。该模型显示出良好的预测价值。这些研究对抗体介导排斥反应的精准危险分层、精准诊断和治疗具有一定的意义。

既往丙肝病毒（HCV）阳性的供肾仅限于移植给HCV阳性的受者。2018年，有两项研究证实，使用HCV阳性的供肾移植给HCV阴性的受者，术后采用新型抗丙肝药物grazoprevir/elbasvir治疗12周，HCV感染率低，移植肾的人肾存活率高。这个策略使得临床可以更好地利用HCV阳性供肾，减少丢弃。

人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性受者一直被认为是肾移植禁忌证，而HOPE行动关注HIV阳性供肾给HIV阳性尿毒症患者。在59例肾移植受者中没有一例死亡，仅1例移植肾失功且与HIV感染无关，所有患者并无HIV病情加重，获得了良好的移植效果，为扩大供肾来源和HIV阳性患者肾移植提供了全新的思路。

本文来自《中国医学论坛报》3月7日A5~A6版，如需转载，请联系授权。