（编者按）风湿免疫是近十几年来发展最为迅速的学科之一，新的诊断以及治疗方法不断涌现，人们对风湿免疫疾病的发病机制，有了更加深入的认识。为此，在对2017年各学科研究进展的盘点中，我们特邀北京大学人民医院临床免疫中心主任、风湿免疫研究所所长栗占国教授，对2017年以来国内外风湿免疫领域基础及临床研究的最新进展及亮点进行回顾。

类风湿关节炎（RA）

RA 发病机制

对于类风湿关节炎（RA），抗瓜氨酸蛋白自身抗体（ACPA）等抗体可早于临床症状出现，表明自身免疫紊乱和炎症不一定偶联，体内可能存在驱动RA 从“ 自身免疫异常”到“炎症”发作的关键因素。德国埃尔朗根（Erlangen）大学学者研究发现，白细胞介素（IL）-23 不参与自身免疫耐受和自身抗体的产生，但通过促进Th17细胞在次级淋巴细胞的生发中心积聚，IL-23可控制抗体的炎性活力和糖基化过程，促进RA从无临床症状的自身免疫异常到关节炎发作，这表明IL-23/Th17轴是自身免疫性关节炎的位点[Nat Immunol 2017，18（1）:104-113]。澳门科技大学与北京大学人民医院风湿免疫团队合作，通过糖原组学方法发现硫酸化IgG N聚糖可作为RA诊断标志物，对ACPA阴性的RA预测值可达87% [Nat Commun 2017，8（1）:631-745]。北京协和医院张等研究表明，天然免疫细胞Vδ2 T细胞在RA发病中具有重要作用，为监测RA病情活动提供新型生物标志物，并为RA 治疗提供新靶点[Ann Rheum Dis 2017,76（12）:2075-2084]。

2017 年，在瑞典举办的第9届RA国际论坛上，斯文松（Svensson）等的研究显示，免疫复合物可以活化感觉神经上的FcγgRI，降低痛域；神经胶质细胞的活化有可能提高了脊髓对疼痛的传导作用。瑞典卡罗林斯卡学院的奥洛夫松（Olofsson）等的研究结果表明，刺激迷走神经可以抑制肿瘤坏死因子（TNF）的产生，并且减轻RA的症状；而这种作用是依赖于α7型神经烟碱胆碱能受体（α7nAChR），腹腔注射IL-1β后，迷走神经电活性加强，从而提出大脑-迷走神经-T细胞-释放乙酰胆碱（ACh）的机制，最后作用于巨噬细胞上相应的受体，引起炎症因子的释放。

RA 诊断进展

多年来RA 的临床诊断主要参考国际分类标准，包括1987年美国风湿病学会（ACR）标准，2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）标准。但前者敏感性较差，后者特异性较差，且均非早期RA（E-RA）分类标准，临床上仍缺乏诊断E-RA且临床适用的标准。2012 年，北京大学人民医院风湿免疫科牵头的全国多中心研究提出了E-RA 标准。近日，该团队联合全国多家医院进行了临床验证研究，对这三个分类标准的诊断价值进行了比较，结果显示，新提出的E-RA 标准的诊断价值优于2010 年标准，而且更为简便，临床适用。

RA 药物治疗进展

2017年RA领域的重要进展之一，是EULAR在线发布了RA专家治疗建议更新，并且增加了对患者个人、医疗成本以及社会成本的考虑，强调治疗方案的个体化，包括生物制剂的选择以及短期激素的使用等，并且对减药方案给出了建议。风湿科医生需要从患者的病情活动度、经济状况等各个方面综合考虑，根据每位患者的自身情况制定合理的治疗方案；应以持续缓解或维持低疾病活动度作为治疗目标，并且主要基于北京大学人民医院牵头完成的持续积极改善病情的抗风湿药物（DMARD）治疗方案[Ann Rheum Dis2017，76（6）:960-977]。另外，国内常用的DMARD（包括来氟米特以及羟氯喹）也被列入了该RA治疗建议推荐。此外，EULAR 在RA治疗建议更新中，推荐了生物靶向药物。在小分子靶向药物中，托法替尼（tofatinib）是批准用于治疗RA 的首个Janus 激酶（JAK）抑制剂，于2017 年在我国上市。有关该药物的最新研究数据显示，其疗效显著、安全。其他的JAK 抑制剂还包括baricitinib、lestaurtinib、peficitinib、decernotinib 和filgotinib。其中，baricitinib是一种可口服的JAK1/JAK2抑制剂，对JAK1 和JAK2 具有高度选择性，但对JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）的抑制作用较弱。Baricitinib治疗中重度活动期RA具有很好的疗效和安全性，在与adalimumab的头对头研究中已证实其疗效优于adalimumab[N Eng J Med2017，376（7）:652-662]。另一种小分子靶向药物是fosfamatinib，为口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。这些药物均已进入不同阶段的临床试验，显示了很好的临床应用前景。此外，阿莱塔哈（Aletaha）等报道，对TNF 抑制剂治疗效果差的活动性RA患者，选用IL-6 单抗sirukumab 后可有效改善症状和体征，且耐受性良好[Lancet 2017， 389（10075）:1206-1217]。

有关RA 减停药一直是RA治疗领域的热点问题。最新一项荟萃分析显示，停用生物DMARD导致疾病缓解率下降以及放射学进展[Int J Rheum Dis2018，21（2）：362-372]。最新的一项系统综述提示，早期RA患者在疾病处于低疾病活动度或缓解状态的情况下，停用TNF抑制剂多无疾病复发和功能损害。而对于晚期RA患者，停用生物DMARD之前建议疾病达到深度缓解。随着RA早期积极治疗策略的发展，停药后维持缓解的患者比例已经较前些年明显增加，早期抑制疾病活动可能改变疾病进程，达到停药缓解。此外，与ACPA 阳性的RA 患者相比，ACPA阴性者停药缓解率更高（62%对18%）；与类风湿因子（RF）阳性的RA患者相比，RF阴性者停药缓解率更高（65%对31%）[Ann Rheum  Dis 2017，76（7）:e16]。

系统性红斑狼疮（SLE）

SLE发病机制进展

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫病，其发病机制是近年来中外风湿免疫专家所研究的焦点。清华大学刘万里课题组与北京大学人民医院风湿免疫团队合作， 通过检测FcγRIIB-T232 穿膜区物理性质的改变，发现了其抑制功能缺失的新机制。这一研究成果为了解微观分子物理性质在其宏观病理的发生发展中的作用，提供了新思路，并为FcγRIIB-T232 与SLE 易感性正相关提供了一定理论解释，为SLE的个性化治疗、疾病进展判断以及预后提供了参考依据[JExp Med 2016，213（12）：2707-2727]。此外，这两个课题组还发现了SHIP-1是调控调节性B10细胞功能的关键基因。B 细胞特异性SHIP-1 敲除的小鼠会自发发生狼疮样病变及症状。该研究阐述了B10细胞的调控机理，并且为深入理解系统性红斑狼疮的发病机制和治疗靶标，提供了新的视角[J Immunol 2017， 199 （9）:3063-3073]。

上海交通大学医学院附属仁济医院沈南课题组，利用特异性长片段基因扩增测序的方法，在SLE显著性相关易感位点rs73366469 区域，发现了功能性遗传易感位点rs201802880，该位点位于嗜中性粒细胞胞浆因子1（NCF1）的编码区。这一位点与类风湿关节炎和原发性干燥综合征患者的遗传易感性相关，为今后发现多基因复杂遗传性疾病的功能性致病位点提供了新的思路[Nat Genet 2017，49（3）：433-437）]。哈佛大学医学院的研究发现，狼疮鼠注射Ⅰ型干扰素α受体阻断剂（抗IFNαR）后，可以减少焦虑、认知障碍以及社交攻击性等异常行为。IFNαR拮抗剂anifrolumab 正在进行Ⅱb期临床试验，上述研究对anifrolumab 治疗狼疮具有一定支持作用，表明其可能在治疗中枢神经狼疮上有一定的优势[Nature 2017，546(7659):539-543]。

SLE诊断进展

早在2012年，系统性红斑狼疮国际合作组织（SLICC）就提出了SLE的分类标准，旨在提高狼疮的早期诊断率。5年过去，据相关文献报道，虽然SLICC 在3 年诊断和5 年诊断上的诊断率较美国风湿病学会（ACR）分类标准有所提高，但1 年诊断率并无明显提升。2017 年，阿林格（Aringer）等在欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上，报道了针对SLE 新的EULAR/ACR 分类标准，这一新的分类标准以抗核抗体作为SLE 的筛选条件，虽然敏感性以及特异性有所提高，但该分类标准采用的是51 分为总分的评分制，诊断要点的积分系统过于复杂，难以在临床应用。

SLE治疗进展

在SLE 治疗方面，rontalizumab 和anifrolum⁃ab（IFNαR 拮抗剂）以及atacicept（阻断2种B细胞活化因子）取得了可喜结果；benlysta [B 细胞激活因子（BAFF）拮抗剂]显示有效，但有效率仅比安慰剂组高10%左右。寻找疗效相当的生物标志分子是未来精准治疗的重点。对于患有SLE伴或不伴抗磷脂综合征（APS）的女性患者，EULAR在2017年推出了有关计划生育以及女性健康管理等方面的推荐，这是目前首个针对SLE（伴或不伴APS）女性患者生育健康问题的相关指南。此次指南涵盖的内容较为全面，涉及如何计划生育、妊娠对疾病的影响、胎儿的安全性以及近年来应用越来越普及的辅助生殖用药方案。指南还包括了绝经期管理以及肿瘤的筛查。具体来说，EULAR推荐向有妊娠计划的SLE患者告知，随着年龄的增长以及烷化剂的应用，生育能力会随之下降（推荐等级为A）。指南建议SLE患者在孕前以及整个孕期，使用羟氯喹（HCQ）（推荐等级为B）。对于SLE继发APS患者或原发性APS患者，指南建议使用小剂量的阿司匹林联合肝素治疗，以减少不良妊娠结局的风险（推荐等级为A）等[Ann Rheum  Dis 2017， 76 （3）:476-485]。在2017 ACR年会报告中，北京大学人民医院团队介绍了低剂量白细胞介素（IL）-2生物靶向治疗SLE的研究进展，研究证明IL-2 是针对IL受体的SLE靶向治疗药物，并且未增加患者的感染风险，尤其适用于长期依赖激素治疗的患者。此外，IL-12/23 单抗ustekinum⁃ab的全球随机安慰剂对照Ⅱ期研究显示，治疗组SLE患者的疾病活动度得到改善显著。

干燥综合征（SS）

2017 ACR年会上，日本筑波大学的高桥（Takahashi）等介绍了利用DNA芯片技术，分析干燥综合征（SS）以及IgG4相关疾病患者的唇腺基因表达，提出了可能的致病基因标志物包括：NR4A2、CXCL9、CD26、SGK1、IRF4和PDK1。上述基因标志物中，NR4A2在验证中最有意义。在进一步功能试验中，Takahashi教授发现SS患者外周血和唇腺中Th17 细胞的分化与NR4A2 基因的表达明显相关。应用importin-β抑制剂importazole（IPZ)可抑制核内NR4A2 的表达及Th17 的分化。该研究有可能是NR4A2 未来靶向性治疗干燥综合征重要的前期研究基础。

此外，在ACR 年会上，美国宾夕法尼亚大学干燥综合征中心负责人维维诺（Vivino）总结了目前的治疗共识，即在SS患者中，治疗骨骼肌肉疼痛的一线改善病情抗风湿药物（DMARD）是羟氯喹，缓解疲劳的有效方法是增加锻炼，生物制剂中CD20单抗是严重脏器受累或传统治疗失败患者的最佳选择，对口干患者均应使用氟化物预防龋齿，干眼征治疗前须分层选择最适宜的治疗方法。英国伯明翰大学费希尔（Fisher）分享了一项治疗干燥综合征的里程碑式研究——有关CFZ533的Ⅱa期随机双盲安慰剂对照临床试验。CFZ533 是一种抗CD40 抗体。CFZ533 治疗24 周后，患者乏力等症状改善，干燥综合征疾病活动评分（ESSDAI）显著下降，达到了主要的临床终点研究；在第二阶段的开放期试验中，安慰剂组转换为CFZ533治疗，该组患者病情也明显改善。趋化因子CXCL13在治疗后也明显下降，未出现严重不良反应，特别是没有增加感染和血栓事件的风险。

脊柱关节炎（SpA）

2017 EULAR年会对脊柱关节炎（SpA）的达标治疗（T2T）进行了更新推荐。更新的推荐意见强调“与患者共同制定治疗目标、监测病情，以及如果不能达标要加强治疗”的重要性。新的推荐意见将中轴型SpA、外周型SpA 和银屑病性关节炎（PsA）合并在一起，形成统一治疗推荐。与2012年版本相比，更新的推荐意见所包含的5个主要原则大部分没有改变，仅在用词上使表述更清楚。更新的推荐意见由11条针对中轴型SpA、外周型SpA和PsA的治疗推荐组成，并且更新的推荐意见-证据级别更高。强直性脊柱炎病情活动评分（ASDAS）和PsA疾病活动指数（DAI）分别被用于中轴型SpA和PsA的治疗目标评价。

2017ACR年会上，新公布了由ACR 和美国银屑病基金会（NPF）共同制定的新版PsA临床指南草案，正式指南预计在2018年发布。新版指南共有80条治疗推荐，其中有6%是强推荐。指南提出，对未经治疗的PsA，起始治疗推荐选择一种肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂；对于不适合TNF拮抗剂的患者，可以选择一种口服小分子药物（OSM） ；甲氨蝶呤（MTX）优于非类固醇类抗炎药（NSAID），IL-17抑制剂优于IL-12/23抑制剂。该推荐为有条件推荐，须与患者进行讨论决定。对于活动性PsA，如OSM疗效不佳，应换成一种TNF拮抗剂治疗，而不是其他的OSM 或其他生物制剂；如换药治疗后，病情仍未缓解，可以考虑换成一种IL-17抑制剂进行治疗；如仍未缓解，应考虑IL-12/23抑制剂。该条也是条件推荐，须根据患者意愿进行评估。此外，一项为期24周的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究显示，托法替尼可有效改善经TNF-α拮抗剂治疗但疗效不佳的活动性PsA患者的临床症状和功能[N Engl J Med2017， 377 （16）:1525-1536]。

其他结缔组织病

系统性硬化病（SSc）  2017 年EULAR 对SSc 治疗的推荐意见进行了更新[Ann Rheum Dis 2017，76（8）：1327-1339]。与2009年EULAR的推荐意见相比，2017年推荐意见新增加的内容主要包括SSc脏器受损的治疗，尤其是血管病变的治疗，具体如下：① 使用5-磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5）治疗SSc相关雷诺现象以及肢端溃疡；② 使用利奥西呱、前列环素类似物以及PDE-5治疗SSc 相关肺动脉高压；③ 使用氟西汀治疗SSc 相关雷诺现象；④ 某些快速进展的SSc可考虑造血干细胞移植。性红斑狼疮（SLE）湿

血管炎  2017 美国风湿病学会（ACR）会议上，美国哈佛大学医学院的绍洛曼（Soloman）强调了今年有关系统性血管炎药物治疗的两项重要研究：一项随机双盲安慰剂对照研究探讨了托珠单抗治疗巨细胞动脉炎（GCA）的疗效以及是否可减少激素用量。结果显示，每周皮下注射托珠单抗162 mg+激素治疗可显著减少GCA患者病程中的激素用量，患者的临床结局也得到进一步改善[N EnglJ Med 2017， 377 （4）:317-328]。美国学者发表的一项多中心Ⅲ期临床研究探讨了白细胞介素（IL）-5 单抗mepolizumab治疗复发性或难治性嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）的疗效。结果显示，mepolizumab可显著提高EGPA的临床缓解率，降低复发风险，并显著减少激素用量[N Engl J Med2017， 376 （20）:1921-1932]。

加拿大的帕纽（Pagnoux）和美国丹佛国立犹太医学中心的韦克斯勒（Wechsler）报告了抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性小血管炎（AAV）的维持治疗策略：对难治性或者重症AAV，使用利妥昔单抗诱导缓解后，每6个月给予利妥昔单抗1000 mg，维持治疗两年，仅有12%患者复发，优于硫唑嘌呤维持治疗组。一项多国学者合作的荟萃分析显示，对AAV患者长期使用低剂量糖皮质激素维持治疗，与停用激素相比，复发率更低[8.0/100对20.7/100（患者-年）]，研究结果支持糖皮质激素的低剂量长期使用。美国学者对大血管炎[大动脉炎（TA）及GCA]的影像学检查手段进行评估，发现正电子断层扫描（PET）相比核磁血管造影（MRA），能更有效地评估大血管炎的临床情况及病情活动度；但在无法使用PET的情况下，可以选择MRA作为替代。

特发性炎性肌病（IIM） 2017 年IIM 领域最引人注目的进展之一，是《风湿病年鉴》在线发表最新欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）成人及青少年炎性肌病分类标准[Ann RheumDis 2017， 76 （12）:1955-1964]。该研究通过纳入欧洲、北美、南美和亚洲47 家中心的976 例IIM患者，选取6个类别、16个变量作为分析条目，最终通过公式计算IIM诊断的可能性。该标准的活检组敏感性为93% ，无活检组为87%；肌活检组特异性为88%，无肌活检组为82%，与博安/彼得（Bohan/Peter）标准（特异性55%）相比，特异性明显提高。北京大学人民医院风湿免疫科参与了这项国际多中心研究，提供了全球47家中心超过10%的IIM 病例，栗占国、李玉慧为该分类标准的共同作者。

骨关节炎（OA） 目前，关于OA 的治疗仍缺乏国际共识，纽约大学的研究发现，以IL-1β刺激大鼠卵细胞或胫骨移植物，能分泌产生腺苷和三磷酸腺苷（ATP）。敲除腺苷A2AR受体后，小鼠会自发发展出OA。此外，该小鼠软骨细胞体外培养会呈现“OA”表型。向OA 模型鼠关节腔中注射脂质体腺苷混悬液，能阻止OA 的发生。（Nat Commun 2017，8:15019）。

侵蚀性手骨关节炎（EOA）为手骨关节炎的特殊类型。作为毁损性关节炎的一种，该疾病严重影响患者生活质量。但该疾病不易诊断，无特征性血清学指标，临床往往出现误诊、漏诊。国内关于EOA的研究偏少，缺乏临床研究资料。北京大学人民医院张晓盈等在最近发表的论文中，收集了EOA 患者的临床资料，并进行影像学以及手功能评估，与非EOA手骨关节炎患者进行对比。研究发现EOA患者的典型影像学表现为远端指间关节的中心性骨侵蚀，伴有软骨下骨侵蚀和（或）软骨下骨重塑，表现为特征性“鸥翼”样改变。除关节侵蚀表现外，关节增生、间隙狭窄等表现亦重于非EOA手骨关节炎患者。同时EOA患者病程长，关节功能受损严重。

纤维肌痛症（FM）EULAR以近十年高质量的系统评价和荟萃分析为依据，发布了最新的FM治疗管理指南（2017年修订版）[Ann Rheum Dis 2017,76（2）:318-328]，对目前应用于FM的每一种药物/非药物疗法，进行了详细的评估并附有推荐级别。为实现FM最佳管理方案，指南要求医生及时诊断，并提供给患者疾病相关信息，对此病的治疗与管理应采取循序渐进的方式，以提高患者生活质量。基于实用性、费用、安全性和患者意愿，指南建议首先应采用非药物治疗。考虑到锻炼在疼痛、体能和健康方面的优势，指南强烈推荐锻炼作为治疗的首选（作者：北京大学人民医院 栗占国 李玉慧）。

专家介绍

栗占国，教授，主任医师，博士生导师，北京大学人民医院临床免疫中心主任，风湿免疫研究所所长，北京大学风湿免疫学系主任，北京大学临床免疫中心主任，国家杰出青年基金获得者，973首席科学家，CMB杰出教授及吴杨奖获得者。