自2015 年10 月全面实施‘二孩政策’以来，我国出生人口数量显著增加，人群对产科的需求不断提高。同时，随着累积生育需求集中释放，高龄孕妇早产发生率、早产儿的数量也在增加；而且，我国剖宫产率较高，既往剖宫产手术史或其他子宫手术史的孕妇再孕，也势必增加相关风险。降低产后出血等并发症已成为我国产科及相关人员当务之急的重要任务。针对这些问题，本报特邀我国妇产科一线专家执笔，分期刊登《中国产科面临的挑战与对策》专题，关注产前、产中、产后管理中相关热点问题，并推荐适宜的应对措施、解决方案及新技术。

本期作者：

同济大学医学院附属第一妇婴保健院 蒋湘 应豪；

上海交通大学医学院附属仁济医院 孙刚

世界卫生组织定义分娩孕周＜37周即为早产，全球发生率为5%~15%，我国约为7.8%，全球每年约有1500万早产儿出生，其中有100多万出生在我国。早产可引起围产期不良结局，给家庭及社会带来沉重的负担。早产不仅是围产期新生儿的头号杀手，而且也是五岁以下儿童死亡的第二位原因。尽管随着新生儿救治水平的提高，早产儿的存活率不断提高，但存活早产儿的致残率高，早产对生命的远期不良效应（如高血压、糖尿病和智力低下等）的影响不可低估，所以防治早产是优生优育的百年大计。

早产的原因复杂，其中30%为医源性早产，即因妊娠疾病等原因提前终止妊娠导致的早产。其余70%则为自发性早产，自发性早产的原因包括感染、胎膜早破、多胎妊娠、宫颈不全、应激和营养不良等。除了这些原因相对比较清楚的自发性早产外，还有相当一部分自发性早产原因不明。因此，识别早产原因、准确预测早产风险并尽早干预，是降低早产发生率、改善围产期结局的关键。经过几十年的研究和探索，目前对于早产预测及处理已经取得了很大进展，但仍存在很多误区和争议问题。本文主要就自发性早产处理中存在的主要误区和争议问题进行阐述。

自发性早产预测有关争议

• 宫颈长度 

孕中期宫颈管长度缩短对自发性早产有预测价值，自发性早产风险随颈管缩短而增加。国外将16~24周单胎妊娠颈管长度≤25 mm定义为宫颈管缩短。有研究认为孕18~24周宫颈管长度动态变化对早产的预测更有价值，但需要临床干预的动态异常界值目前尚有争议。此外，宫颈管长度存在人种差异，国内尚缺乏有关国人宫颈管长度正常值和与早产风险关系的大样本研究。

如何选择合适的孕妇进行宫颈管长度筛查存在争议。宫颈管缩短对无早产史孕妇早产的预测价值报道不一。有报道认为16~20周宫颈管≤25 mm，对无早产史孕妇的早产预测敏感度为35%~45%，阳性预测值可达20~30%，而对有早产史的孕妇，颈管缩短对自发性早产的预测敏感度则可达70%。但也有研究认为，16~20周宫颈管≤25 mm对无早产史孕妇的早产预测敏感度仅为8%。

因此，不管有无早产史，宫颈管长度的筛查对早产的预测都有一定的价值，特别是对有早产史的孕妇价值更高，对宫颈管缩短的孕妇进行临床干预可有效减少自发性早产的风险。但如果仅对有早产史的高危孕妇进行筛查，则可能会漏掉40%宫颈缩短的早产高危孕妇，故建议对所有单胎妊娠孕妇进行筛查，但也有观点认为从经济学角度考虑对所有孕妇常规筛查不合适。

多胎的早产风险高于单胎，宫颈长度异常范围的界定应有别于单胎妊娠，但相关研究较少，目前尚缺乏多胎妊娠的宫颈管长度标准，再加上多胎妊娠早产机制的复杂性，使得宫颈管长度测量对于多胎妊娠自发性早产的风险预测价值不大。根据宫颈长度对多胎孕妇进行干预的疗效也不确切。因此，多数研究不建议对多胎妊娠孕妇行常规颈管长度筛查。

• 宫颈管长度测量与胎儿纤连蛋白测定联合运用的价值

胎儿纤连蛋白（fFN）是由胎儿细胞分泌并起着粘连胎膜和母体蜕膜的作用，一旦宫颈分泌物中出现fFN则提示存在分娩的可能性。但研究发现fFN检测阳性预测7~10天内分娩的敏感性并不很高，反而fFN检测阴性对于排除早产的价值更高。换言之，fFN检测阴性说明未来7~10天不太可能发生早产。因此，一般认为fFN单独检测并不能有效预测自发性早产的发生。目前美国妇产科医师学会及母胎医学会均认为，联合fFN检测和宫颈管测量来预测早产更有价值。

• 宫颈与宫体的角度

除了宫颈管长度具有一定预测早产的价值外，超声测定宫颈管与子宫的角度也有一定的预测早产价值。有研究发现，宫颈管与子宫的角度>95o时显著增加早产发生的可能性，敏感度为80%，阴性预测值为95%。当此角度>105o时，<34周早产发生的敏感度为81%，阴性预测值为99%。

自发性早产的防治争议

• 孕酮

孕激素是最为重要的静息子宫平滑肌和维持妊娠激素。对于单胎有晚期流产或早产史的孕妇，多数研究支持孕酮在自发性早产预防中的作用。2016年《柳叶刀》（Lancet）发表的一项大样本临床研究发现，有单胎早产史的孕妇阴道孕酮放置对于降低早产风险无益。但2017年荟萃分析发现，对于孕中期宫颈管≤25 mm的孕妇，特别是有宫颈炎症者，阴道放置孕酮较安慰剂可以显著减低早产风险并改善新生儿预后，这可能与孕激素的抗炎作用有关。但也有研究发现，为宫颈管缩短孕妇肌注17-羟孕酮至36周并没有降低早产风险，这可能与纳入人群或孕酮的给药方式不同等因素有关。对于宫颈缩短孕妇，经阴道给予孕酮可能是更为有效的手段。此外，值得指出的是，子宫平滑肌孕激素受体亚型的改变可能对孕激素的疗效有一定的影响，孕激素受体A（PRA）具有抑制经典孕激素受体B（PRB）的作用，子宫PRA受体的表达上升可能不利于孕激素作用的发挥。

对于多胎妊娠因样本量有限研究尚不充分。2015年的荟萃分析发现，三胎妊娠肌注孕酮不能有效预防自发性早产；2017年罗梅罗（Romero）等开展的荟萃分析则支持宫颈管缩短（≤25 mm）的双胎孕妇阴道放置孕酮以预防自发性早产。但这些研究中的例数仍较少，这些结论仍须扩大样本量进一步验证。除了对孕酮的早产疗效存在一定争议外，有人对长期使用孕酮对于胎儿发育特别是脑发育的影响也存在一定疑虑，但根据目前的研究报道，孕期孕激素使用至少在儿童阶段尚未发现有明显的副作用，但仍需要长时期的追踪观察做出最终结论。

• 宫颈环扎

宫颈环扎常用于宫颈机能不全患者自发性早产的预防，但宫颈机能不全缺乏可靠的诊断方法，目前只能依据中孕期流产或早产史结合宫颈情况来间接判断宫颈机能情况以把握宫颈环扎指征。在美国妇产科医师学会指南中将1次无痛性宫口扩张（无临产或胎盘早剥）引起的中孕期流产史作为环扎指征。但也有人认为仅1次孕中期流产或28周前早产史，不足以诊断宫颈机能不全，建议从14周开始监测宫颈管长度。如果24周前宫颈管长度≤25 mm，再行宫颈环扎；如果有连续≥2次孕中期流产史或28周前早产史并诊断为宫颈机能不全，可建议12~24周行预防性宫颈环扎。贝尔盖拉（Berghella）等的荟萃分析发现，有孕中期流产或早产史的孕妇直接行宫颈环扎与宫颈监测缩短后再行宫颈环扎妊娠结局相似。虽然单纯宫颈缩短不是环扎指征，但2017年一项荟萃分析通过亚组分析发现，对于宫颈管缩短<10 mm孕妇行宫颈环扎可以显著降低35周前早产发生率。国内外尚无宫颈环扎用于多胎妊娠自发性早产的相关指南。曾有观点认为双胎孕妇行宫颈环扎反而会增加早产风险，但2015年一项迄今为止样本量最大的回顾性队列研究发现，宫颈环扎对宫颈长度≤15 mm的双胎孕妇有一定预防效应。

对于宫颈环扎前是否需要羊水穿刺排除亚临床感染，目前没有明确的循证依据。有专家建议根据宫内感染风险大小选择性地行羊水穿刺，当宫口闭合亚临床感染的比率很低时，不予常规羊水穿刺，而对宫口≥2 cm的孕妇宫内感染率增高或B超提示羊膜腔内感染时，建议行羊水穿刺。

有关环扎前后宫缩抑制剂的使用目前相关证据较少，临床处理方法不一。考虑到宫颈环扎尤其是紧急环扎可引起前列腺素水平升高诱发宫缩，有医生在围手术期使用前列腺素合成抑制剂吲哚美辛。

胎膜早破者的拆线时间目前也存在争议，几项相关的观察性研究结论不一致，仅有的一项随机研究结果显示，拆线组与未拆线组妊娠结局没有显著差别。2015国内指南建议根据破膜孕周个体化处理，≥32周一旦破膜应考虑拆线。

• 宫颈环扎联合孕酮治疗

有专家建议，对于有病史诊断的宫颈机能不全患者行宫颈环扎后自16周开始行孕酮肌注至36周，但由于没有随机试验评估联合治疗的有效性，该做法存在争议。

仅有小样本回顾性研究发现，宫颈环扎与肌注孕酮联合的疗效优于单纯宫颈环扎，但仅限于24周前有早产风险者，而对28周及37周前有早产风险者进行联合治疗时，并未发现有显著的改善作用。

• 宫颈托   

由于宫颈托国内未获准进入临床，有关结论来源于国外研究。目前多数研究不支持在宫颈管缩短单胎患者中常规使用宫颈托，2017年荟萃分析单胎妊娠孕中期宫颈长度≤25 mm， Arabin宫颈托不能显著减低早产的发生风险，但该研究中入选病例异质性明显，之后的两项研究结果也不一致，一项发现宫颈托组37周前的早产风险没有降低，而另一项发现宫颈托组34周前早产风险显著降低。对于双胎孕妇，目前国外研究不支持常规预防性使用宫颈托。另外，关于宫颈管缩短双胎孕妇放置宫颈托的研究结论也不一致。

• 宫缩抑制剂的使用

目前研究结果显示，宫缩抑制剂不能明显降低早产率，但有专家认为如果宫缩为一过性因素引起，宫缩抑制剂可以控制宫缩不再复发。值得指出的是，持续用药可能导致药物不良反应或感染风险的增加，特别是有胎膜早破者，因此指南建议宫缩抑制剂使用时间不超过48小时。有专家建议持续使用宫缩抑制剂前行羊水穿刺以排除宫腔内感染可能，但没有相关研究数据的支持。关于使用宫缩抑制剂的时机，美国妇产科医师学会及母胎医学会均不建议孕34周后和24周前使用宫缩抑制剂。

• 促胎肺成熟治疗  

促胎肺成熟的药物糖皮质激素对胎儿发育有双刃剑作用，一方面糖皮质激素促进胎儿器官的成熟，但另一方面糖皮质激素可抑制胎儿的生长，损害胎儿肾上腺功能和脑发育等。尽管有大量动物实验发现大量糖皮质激素对发育中的胎儿有疾病编程作用，但糖皮质激素对人胎儿健康的远期效应尚未有定论。因此，临床上一般建议孕22周后、34周前行促胎肺成熟治疗，34周后是否需要促胎肺成熟治疗目前意见不统一。美国妇产科医师学会及母胎医学会指南中对34周后和37周前有早产风险的孕妇建议选择性使用促胎肺成熟治疗。英国国家卫生与临床优化研究所建议，34~35+6周早产可疑或确诊或难免早产或医源性早产、胎膜早破早产的患者使用促胎肺成熟治疗。鉴于糖皮质激素对胎儿的潜在副作用，一般建议只进行单一疗程的给药，避免多疗程治疗，随机临床试验表明，多疗程与单疗程治疗相比并无更好的疗效。  

2016年帕克（Park） 等的荟萃分析发现，孕23周促胎肺成熟治疗后围产儿死亡率有显著下降[比值比（OR） 0.45, 95%可信区间（CI） 0.33~0.60]，而孕22周促胎肺成熟治疗后围产儿死亡率降低不显著（OR 0.66, 95% CI 0.40~1.07），之后一项大样本的前瞻性研究也仅显示孕22周促胎肺成熟治疗有治疗获益趋势。目前认为孕22周前胎儿肺存在少数原始肺泡，促胎肺成熟治疗不能显著改善肺功能，因此，孕23周是有效使用促胎肺成熟药物的最早孕周。有专家认为对于孕22周的孕妇，可以征求患者及家属意愿并结合胎儿医学及新生儿专家意见，估计1周内可能分娩的孕妇可考虑使用促胎肺成熟治疗，但同时须告知胎儿脏器损伤的风险。

• 硫酸镁与脑神经保护

目前建议对于24~32周早产高风险且估计24小时内分娩的孕妇可考虑使用硫酸镁保护脑神经。但对于使用硫酸镁保护脑神经治疗的最小及最大孕周目前没有结论，24周前是否需要使用硫酸镁保护脑神经治疗，目前缺乏相关的随机研究。对于足月胎儿硫酸镁的脑神经保护作用，目前尚不清楚。关于硫酸镁最佳剂量和最长使用时间的研究数据有限。临床试验中最长使用时间为24小时，即使没有分娩，也不建议使用硫酸镁超过24小时。

关于第一疗程使用后未分娩的孕妇再次出现早产风险时是否需要再次使用硫酸镁目前相关研究不多。在所有硫酸镁保护脑神经的研究中，只有“硫酸镁预防脑瘫的双盲对照试验（BEAM试验）”对34周前再次出现早产风险且已停用硫酸镁超过6小时的孕妇考虑再次使用硫酸镁，但多数专家不建议第二疗程使用。

• 抗感染治疗 

早产和感染关系密切，特别是≤34周早产感染更为常见，而且感染的存在很可能是宫缩抑制剂疗效不佳的原因。解脲支原体是早产胎膜和羊水中检出率最高的病原菌。另外，36%的孕妇可以检测出B族链球菌（GBS）的存在，虽然已知GBS是新生儿早发型GBS疾病危险因素，但目前无确凿证据表明GBS与早产的关系。

目前认为如果没有明确感染或GBS阴性，抗生素对早产没有预防和治疗作用。2013年有系统综述评估了无胎膜早破早产患者使用宫缩抑制剂联合抗生素至36周的疗效，发现使用抗生素组及未使用抗生素组早产率及新生儿预后相似，但是抗生素使用组母亲感染的发生率显著降低。抗生素无效可能是由于亚临床感染导致的炎症反应在抗生素使用之前已经发生，而且炎症级联反应一旦触发，即使给予抗感染治疗，也难阻挡级联反应的继续扩大。但是灵长类动物模型试验显示亚临床宫内感染可以从抗感染治疗中获益，因此关于早产患者中抗生素的疗效目前尚无最后定论。

还有一部分早产是由于无菌性炎症引起的，由于抗生素不能控制无菌性炎症，所以抗感染治疗对于这部分患者无效。因此，对于抗感染治疗无效的早产患者，不管是否有感染存在，炎症抑制剂可能更为有效。

• 未足月胎膜早破引产 vs期待治疗

未成熟胎膜早破需要引产还是期待治疗取决于孕周。多项临床随机研究发现，期待治疗与引产相比显著增加羊膜绒毛膜炎和胎儿感染的风险，但对于孕30~36周早产儿的存活率并无明显差别。鉴于期待治疗增加羊膜绒毛膜炎和胎儿感染的风险，一般对34周后胎膜早破孕妇应尽快引产。

（原文刊登于《中国医学论坛报》2018年4月26日A3-4版，PDF见附件）