目前，基于肺炎肺损伤的病理生理机制寻求抗感染治疗以外的辅助治疗，在肺炎（尤其是重症肺炎）的治疗方面得到越来越多的关注。如何平衡体内细胞因子的产生以控制系统持续的炎症反应，成为重症肺炎患者辅助治疗的热点。糖皮质激素有强大的抗炎作用，但对于重症肺炎是否可应用糖皮质激素来辅助治疗，以及在何种特定情况下才适合应用糖皮质激素，一直是临床关注又极富争议性的问题之一。一些研究表明，使用糖皮质激素治疗可有效改善重症肺炎患者的临床症状，降低死亡率；但另一些研究显示，使用糖皮质激素治疗不能改善患者的预后，且会因糖皮质激素的不良反应而增加二重感染的风险。那么，临床上应用糖皮质激素治疗重症肺炎，究竟是“火上浇油”，还是“雪中送炭”？9月20日，呼吸危重症、感染专家做客“中国医学论坛报·权威医声”直播间，针对上述话题进行了全方位、多角度的阐释。

Q1：糖皮质激素通过何种机制来改善重症肺炎患者预后？

北京大学第三医院副院长沈宁教授（讨论嘉宾）：糖皮质激素可能从以下两个方面对重症肺炎患者有帮助。一方面，糖皮质激素可抑制过度激活的炎症反应，而重症肺炎在疾病的初期阶段可能会出现自身炎症反应的过度激活，实际上，糖皮质激素在这方面会起到一定的作用。另一方面，重症感染患者皮质醇分泌增加，但有研究发现，某些患者自身皮质醇功能相对不足，那么，在这类重症患者的治疗期间，体外额外增加糖皮质激素治疗，实际上是为了补充皮质醇不足。

解放军总医院呼吸与危重症医学科徐建桥医师（主持人）：也就是说，糖皮质激素一方面可以抑制重症肺炎患者过度的炎症反应，另一方面也可以为这部分患者补充一定的皮质醇，有利于他们机体的快速恢复。

解放军总医院呼吸与危重症医学科科主任解立新教授（讨论嘉宾）：我还想补充一点。如果是在疾病尤其是重症肺炎这种情况下，人体内自身分泌的糖皮质激素可能很难对一些炎症过度反应起到很好的调整作用，而用外源性激素在一定程度上可以调整一些结构细胞（包括内皮细胞等）过度的炎症反应，抑制其通透性增强，从一定程度上能够调整过度的炎症反应，从而达到炎症的平衡。因此，在重症感染的早期，尤其是炎症过度反应的早期，糖皮质激素的适当应用有一定的积极作用。

Q2：对于重症肺炎患者，应用糖皮质激素的适应证和禁忌证是什么？

解立新教授：糖皮质激素治疗重症肺炎在学界争议非常大。2018年3月，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究显示，在进行机械通气的感染性休克患者中，糖皮质激素辅助治疗未能降低死亡率。3年前，发表在《柳叶刀·呼吸医学》上的一项前瞻性研究得到是一个比较积极的结果，糖皮质激素能够显著降低社区获得性肺炎患者病情的严重程度，但在病死率方面并没有得到阳性结果。所以，到底适应证是什么，禁忌证是什么，现在尚未有一个权威的解释。结合我们的一些经验，适应证应该是：① 社区获得性肺炎（CAP），且无基础免疫性疾病或免疫抑制情况；② 24小时内病情急性加重，双肺渗出增加或合并感染性休克、多脏器衰竭等；③ IL-6、C反应蛋白、降钙素原等炎症指标明显增高；④ 病情早期效果比较好，最好是在7天之内，最长不超过10天；⑤ 如果检查指标很全面，要监测有无免疫抑制情况，结合现在一些初步的分析结果，我们以淋巴细胞绝对数或中性粒细胞的绝对数作为指标，淋巴细胞绝对数最好不要低于700×106/L，中性粒细胞绝对数最好不要低于500×106/L，这样的情况下可能早期效果比较好。

关于禁忌证，糖皮质激素应用无绝对的禁忌证，但有相对禁忌证：① 出现免疫抑制情况，可以根据中性粒细胞绝对计数、淋巴细胞绝对计数、人类白细胞抗原-DR（HLA-DR）或CD4/CD8等检查指标来判断；② 有消化道出血迹象；③ 有水电解质紊乱的情况。这些都不是绝对的禁忌证。但最为最重要的一点，患者不能出现明显的免疫抑制情况，因为如果在此种情况下应用糖皮质激素，可能就会 “火上浇油”。

徐建桥医师：也就是说，我们应用糖皮质激素治疗重症肺炎，适应证就是要看患者的一些基本情况，例如，患者罹患CAP，既往有无免疫性疾病或出现免疫抑制情况，病情是否有急性加重等。而糖皮质激素应用无绝对的禁忌，只有几个相对禁忌。免疫抑制的患者尽量不要用糖皮质激素，同时，我们还要关注患者是否有消化道出血以及水电解质紊乱等情况。

Q3：我们在什么时机选择应用糖皮质激素？在应用剂量、疗程方面，有何建议？

沈宁教授：其实，关于应用时机，我们就是应该掌握好糖皮质激素应用的适应证。我觉得解教授提到的一点是非常重要的，就是一定要在早期炎症反应比较剧烈的阶段去应用。其实，在临床上我们经常会遇到一些病例，大家很纠结。初期时，我们可能一直去围绕病原学或其他方面的诊断做了很多检查。而到了后期，我们觉得到了走投无路的状态再去应用激素可能为时已晚。因此，关于时机的掌握，其实就是严格把握好刚才提到的几个适应证，这是最关键的。

关于糖皮质激素的剂量和疗程，尚无非常明确的公认推荐，但是现有指南推荐的是用琥珀酸氢化可的松200 mg/d。其实，临床真正应用会用甲泼尼龙更多一些，一般推荐剂量在（0.5~2.5）mg/（kg·d），应用5~7天。这是来源于大多数临床研究数据，目前没有更好的循证医学的依据去推荐。但是，要强调的是，我们肯定是不建议大剂量的激素冲击，这个在重症肺炎可能目前是比较明确的。目前，关于更好的一个剂量和疗程的推荐，我们还需要更多的研究来支持。

徐建桥医师：也就是说，我们目前在临床治疗重症肺炎激素的用量和疗程方面没有统一的结论，还是要根据患者具体的情况具体分析，但基本的原则是，不使用大剂量的激素冲击。

Q4：在糖皮质激素应用期间，如何进行动态监测疗效？

解立新教授：我们首先看患者的临床表现，例如，患者病情在进行性加重时，出现高热、呼吸窘迫、低氧血症、多脏器衰竭、感染性休克等，如果应用糖皮质激素一般情况能够明显好转，体温下降，生命体征开始平稳，感染性休克可以获得纠正，这些指标实际上是整体情况评价最为关键的。当然，从精确的客观性指标来说，我们主要看炎性指标。目前来说，时效性比较好的几个炎性指标包括IL-6、TNF-α和IL-10。如果有效，0.5h之后这些指标就会出现会明显下降，2h达到明显的质变，无效则相反。因此，动态监测急性时相反应蛋白是评价糖皮质激素作用的一个非常好的指标。如果很难监测这些实验室的辅助指标，可以结合患者临床的一些情况，体温、血压、脉搏、呼吸频率和其他一些生命体征，再结合检测的包括白细胞总数、中性粒细胞、C反应蛋白、血沉等都可能在一定程度反应疗效。但是，目前尚无疗效客观评价的金标准。

Q5：在糖皮质激素应用期间，我们应该注意哪些可能出现的不良反应？

解立新教授：糖皮质激素的不良反应分为即刻的不良反应和后期的不良反应。即刻不良反应最主要的问题是引起应急性的消化道出血和严重的水电解质紊乱和糖代谢紊乱，这个一般在应用糖皮质激素之后的几个小时之内就可出现。如果应用在几天以上，可能会影响体内的其他代谢，包括引起蛋白质的代谢紊乱。最重要的一点，糖皮质激素是全方位的免疫抑制，继发的感染可能是最重要的问题。如果患者有肺结核，应用糖皮质激素可能会引起肺结核的复发，而如果有大静脉置管或有其他腔体置管，导管相关的感染会明显增多。因此，糖皮质激素的应用是个“双刃剑”，用好了可以救人，用不好可能会威胁患者的生命。

徐建桥医师：也就是说，在使用糖皮质激素期间，我们主要是通过患者临床症状的恢复来评估糖皮质激素的效果，临床实验室检查也可以间接地反映糖皮质激素的效果。同时，我们要注意可能出现一些不良反应。

Q6：不同病因（细菌、非典型病原体、病毒）、不同患病场所（社区获得性与医院获得性）所致的重症肺炎，在应用糖皮质激素方面是否有所不同？

沈宁教授：病原学明确对于肺炎诊治至关重要。尽管约有50%以上的CAP患者，我们很难获得病原学诊断，但是对于重症肺炎，我们还是强调大家尽可能去明确病原学诊断。绝大多数的现有证据（包括前面提到适应证、应用时机、剂量）都是来自细菌性肺炎相关研究。因此，我们认为关于细菌性肺炎治疗可能相对证据级别会高一些。

对于非典型病原体导致的肺炎，如成人支原体肺炎，我们通常认为糖皮质激素的应用价值不大，因为支原体肺炎相对来说病情比较轻，而且有自愈的倾向。但是这一点对于儿童支原体肺炎，糖皮质激素的推荐应用则相对会更加积极，甚至提到在某些患儿中可以应用冲击治疗。

关于病毒性肺炎，争议特别多。病毒性肺炎为什么大家会特别钟情于激素，其实主要原因是我们对于病原学的治疗更加缺乏。在我们医生束手无策的时候，可能经常就会想到或求助于糖皮质激素。对于病毒性肺炎应用糖皮质激素，我们可能也需要有更细化的分层，需要有更好的免疫指标的支持。与此同时，我们也强调要特别地慎重，因为大多数研究结果表明糖皮质激素应用可能会增加病死率。因此，在我们筛选患者方面可能要更加严格，而不是我们在束手无策的时候就去给患者尝试应用糖皮质激素。

还有一些特殊的情况，例如，肺孢子菌肺炎，应用糖皮质激素有相对比较明确的证据，现在也有常规的推荐用法。但也有人提出，在非艾滋病患者合并的肺孢子菌肺炎是不是也需要这样常规去用。以我们科室经验来说，还是应用激素效果会比较好，能够在早期抑制患者整个炎症反应。

因此，按照目前现有的病原学分布来说，重症细菌性肺炎合并感染性休克患者应用糖皮质激素，可能相对来说证据是更充分的，其他患者确实需要个体化的治疗。另外，在应用的同时，特别强调针对病原学本身的治疗，在充分的病原学治疗前提下，我们才能尝试应用糖皮质激素，这个其实在所有的抗感染治疗中都是一个核心的问题。

关于不同患病场所导致的重症肺炎，目前的证据多数来源于重症CAP，因此，我们现在主要推荐的应用人群也是在重症CAP患者。关于医院获得性肺炎，2018版医院获得性肺炎指南推荐是参照CAP指南的推荐标准。但是，我个人的意见是对于医院获得性肺炎应用糖皮质激素一定要慎重而又慎重，因为这种影响因素可能会更多。

Q7：如何鉴别免疫失衡，即宿主机体处于免疫过度活化状态，还是免疫抑制状态？有无相关临床和实验室评价指标？

解立新教授：人体对感染有三道屏障，第一道是天然解剖屏障，包括人体皮肤、黏膜等，避免致病病原体进入体内。第二道是宿主免疫屏障，也是非靶向免疫屏障，人体血液中的中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等在第一时间进入感染部位，吞噬病原体，并释放前炎细胞因子（如IL-6，TNF-α等）激活炎症反应，同时也会激活体液免疫。在此基础上，通过抗原提呈和炎性信号传递，激活适应性免疫-靶向免疫，即T淋巴细胞和B淋巴细胞，产生免疫应答和特异性抗体，机体对病原体产生免疫能力，最终完成免疫反应过程。而免疫失衡是重症感染患者病情加重甚至导致死亡的最主要原因。为什么病毒性肺炎早期，尤其是（SARS、H5N1、H7N9）在早期的3~5天内病情会那么严重，实际上就是宿主免疫过度反应，即炎症风暴，产生类似自杀性的行为，导致人体多脏器损害，最终导致死亡。因此，如果能把这些炎症的过度反应进行精确调控，能达到平衡状态才能得到治愈。

目前的研究已经发现，重症CAP同时IL-6/IL-10明显增高，患者死亡风险增加20.52倍，与医院获得性感染比较，重症CAP患者TNF-α和IL-10在发病前一周一直处于高水平，而院内感染患者表现为TNF-α逐渐下降，IL-10水平逐渐升高，相关研究已经证明院内菌血症感染患者IL-10/TNF-α比值升高是独立的死亡危险因素。我们的研究发现，TNF-α在院内感染患者早期水平增高，3~5天以后开始下降，而IL-10早期是低水平的，随着病情的进展，慢慢增高。

沈教授提到CAP早期以免疫过度反应为主，因此，糖皮质激素效果比较好。院内感染为什么不建议用激素？实际上，抗炎因子已经出现高表达，促炎因子出现低表达，意味着这个患者已经进入免疫抑制状态，如果这种情况下再用激素的话可能就是“火上浇油”。 因此，院内感染的患者用激素要慎重，但并不是一定之规。因为可能免疫过度和免疫抑制同时存在，在病情发展中看以哪个为主，例如，以免疫抑制为主要进行免疫增强治疗，以免疫过度为主可以进行免疫抑制治疗。但是，到目前为止确实没有很好的办法。

IL-6、IL-10、TNF-α这几个炎性指标对动态评估炎症反应或免疫失衡的变化，具有非常好的指导作用。另外，HLA-DR抗原表达的检测反映其抗原提呈功能，如果出现低表达，意味患者可能出现免疫抑制。国内管向东教授2013年开展的一项研究通过动态监测HLA-DR的变化发现，对院内感染患者用免疫增强药是有效的，提示这部分患者存在免疫抑制。总结来说，TNF-α和IL-10、HLA-DR以及T淋巴细胞和B淋巴细胞相关的一些指标，在一定程度上能反映出来患者的免疫失衡变化。

（《中国医学论坛报》2018年11月1日A4~A5版，由邢英 王思佳 整理。）

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