上海交通大学医学院附属新华医院消化内科  孙超 范建高

范建高教授

随着肥胖和代谢综合征（MetS）的流行，我国非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 已取代慢性乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病。在全球范围内我国NAFLD患病率处于中上水平（＞25%），但在某些地区成人NAFLD患病率已高达30%。NAFLD不仅是肝病相关残疾和死亡的重要原因，还与MetS、2型糖尿病（T2DM）、动脉硬化性心脑肾血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。

近年来，国内外有关NAFLD 诊疗和管理的临床研究取得了很大进展。2018年3月，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪性肝病专家委员会发布了《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》（简写为新版指南）[实用肝脏病杂志 2018，21（2）]。

新版指南是在部分撰写专家参与了亚太NAFLD诊疗指南编写，并参考2018美国NAFLD诊疗指南的基础上， 对2010年中国修订版《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（简写为2010版指南）做了更新。参与新版指南编写的主要专家有34名，分别来自消化科、内分泌科、感染科、病理科、营养科和儿科等，以保证信息的全面性和多样化。与2010版指南相比，新版指南精简出28条推荐意见，以便广大医务工作者在临床工作中参考。引用的66条参考文献全部是2010年以后发表的文章，其中36篇为临床论著，27篇来自我国，因此新版指南的信息是最新的，也是最适用于中国人群的。

全球NAFLD流行病学现状

NAFLD东西方患病率差异不明显 NAFLD是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。NAFLD是当前全球巨大且不断增长的疾病负担之一。美国NAFLD患病率为25%，其中25%为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者有25%并发肝纤维化，最终1%~2%会发生肝硬化和肝细胞癌（HCC）。从全球来看，中东地区和南美洲NAFLD患病率最高，非洲最低，包括中国在内的多数亚洲国家NAFLD患病率处于中上水平（＞25%）。我国成人NAFLD患病率在某些地区亦高达30%，且愈来愈多NAFLD发生于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和酒精滥用者。因此，NAFLD的患病率无明显东西方差异。

NAFLD为我国第一大慢性肝病 多项研究报道，通过动态肝活检发现NAFLD可进展为肝纤维化、肝硬化和HCC。中国NAFLD患病率的迅猛增长主要与肥胖及相关MetS的高发密切相关，随着肥胖和MetS的流行，NAFLD 已取代慢性乙型肝炎成为中国第一大慢性肝病。NAFLD不仅是肝病相关残疾和死亡的重要原因，还与MetS、T2DM、动脉硬化性心脑肾血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。

国内外NAFLD相关指南或共识制定情况

为规范 NAFLD 的诊断和治疗，2002年美国胃肠病学院发布了NAFLD共识。2007年亚太地区NAFLD工作组制定了NAFLD诊疗指南，随后意大利（2010）、欧洲（2010）、美国（2012）、韩国（2013）、世界胃肠病组织（2014）、日本（2015）、巴西（2016）等相继发布NAFLD诊疗指南或共识。英国移植学会于2012年制定了《NASH患者肝移植指南》，加拿大（2007）和澳大利亚（2013）则发布了《全科医生脂肪性肝病诊疗指南》。

中国有关指南的制定起步并不晚，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组于2006年组织国内有关专家制订了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（第1版），并于2010年第1次修订。中国医师协会2013年还发布了脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议，以上这些指南和专家建议的发布对《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》的制定起到巨大的推动作用。

新版指南更新亮点

更新NAFLD和MetS的相关定义和术语

对于2010年版指南内容的修订，首先新版指南将NAFLD和MetS的相关定义和术语以表格形式呈现，简洁清晰。对NAFLD的“非酒精性”诊断给予了详尽描述，强调排除其他可以导致脂肪肝的常见疾病。新版指南将NAFLD疾病谱分为非酒精性肝脂肪变、NASH及其相关肝硬化，并给予详尽的定义，特别是根据病理是否合并肝纤维化将NASH分为F0~F4级。鉴于NAFLD与MetS密切相关，根据亚洲和中国发表文章中最新公认的MetS定义，新版指南对2010年版指南中MetS的诊断标准进行了修改和更新。

更新NAFLD危险因素与转归，体质指数正常成人NAFLD 患病率亦＞10%

根据NAFLD流行趋势，NAFLD 常见并且高发，目前已是健康体检肝功能指标异常和肝脏肿大的主要病因，特别是血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）增高者需考虑NAFLD。对于常见肝脏损害的肥胖症、高甘油三酯（TG）血症、T2DM和MetS 患者，需要第一时间通过肝功能和B超检查明确有无NAFLD。鉴于不健康生活方式在 NAFLD发病中起重要作用，对疑似 NAFLD 患者须询问和调查饮食、运动习惯、体重、腰围变化，以便进一步指导。

新版指南特别增加NAFLD的危险因素如高尿酸血症、红细胞增多症、甲状腺功能减退、垂体功能减退、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征等。新版指南特别提到体质指数（BMI）正常成人（瘦人）NAFLD 患病率亦高达10%以上。瘦人NAFLD 的特点是通常有近期体质量和腰围增加的病史，并可存在MetS；NAFLD比BMI所反映的总体肥胖以及腰围所提示的腹型肥胖更能预测MetS。肌肉衰减综合征（肌少症）与瘦人和肥胖症患者脂肪肝的发生都独立相关。

NAFLD患者合并肥胖症、高血压病、T2DM 和 MetS的肝脏疾病一般也较重，需加强这类患者的肝病评估，包括肝纤维化和肝硬化评估，同时要进行代谢和心血管并发症评估。此外瘦人NAFLD合并IR的患者同样需要接受以上监测和随访。鉴于 NAFLD是T2DM的高危人群，T2DM会加剧NASH向肝纤维化、肝硬化进展，因此建议所有NAFLD 患者筛查糖尿病。同时NAFLD患者心脑血管疾病相关病死率显著增加，建议 NAFLD 患者定期评估心脑血管事件发病风险，而NASH相关肝硬化患者应该根据相关指南接受胃食管静脉曲张和HCC筛查。

更新NAFLD诊断评估，强调常规进行代谢相关因素评估

关于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊断，新版指南强调排除其他原因，并判断是否合并慢性乙型肝炎、药物性肝损伤等肝脏疾病。对于NAFLD的评估除了肝脏病理学、影像学、肝脏生化指标外，应常规进行代谢相关因素的评估。对于无肥胖、无糖尿病（DM）人群需要通过稳态模型检测的胰岛素抵抗（HOMA-IR）评估有无胰岛素抵抗（IR），从而帮助发现隐源性脂肪肝患者。

脂肪肝的影像学诊断强调首选B超，且不可替代，因为B 超不仅可以观察脂肪肝，还可以判定有无肝硬化、肝细胞癌（HCC） 、肝内外胆管扩张或结石、胆囊结石、脾肿大、腹腔积液等，从而提供额外的诊断和鉴别诊断信息。但是B超对于肝脂肪变程度的量化不够，对于轻度脂肪肝的敏感性低，因此基于FibroScan的振动控制瞬时弹性成像（VCTE）的受控衰减参数（CAP）是脂肪肝定量评估的替代工具。

脂肪肝诊断的金标准是通过肝组织活检证实，诊断依据为肝细胞脂肪变合并气球样变和小叶内炎症，并建议用简单的脂肪变性活动度和纤维化程度（SAF）积分取代NAFLD活动性积分（NAS积分），将NAFLD分级。当然肝活检为有创检查，并非所有患者都需要行肝活检检查，对于合并代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或细胞角蛋白-18（CK-18） 持续增高的NAFLD患者，建议通过肝活检进行诊断和评估有无非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化。肝纤维化诊断的无创方法如血清肝纤维化标志物、评分系统以及FibroScan检测，建议用于NAFLD 患者肝纤维化的排除诊断和随访进展，其对肝硬化诊断准确性较低，建议用肝活检进一步确诊。

更新NAFLD治疗目标与研究展望：保肝抗炎，改变生活方式

新版指南治疗目标中增加了特殊要求，对于 NASH和脂肪性肝纤维化患者须保肝抗炎治疗，阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生。提倡NAFLD 患者改变生活方式，改善膳食结构，减小总热量摄入，加强中等量有氧运动或阻抗训练并长期坚持。特别提到NAFLD 患者要限制饮酒量，避免过量饮酒，有肝硬化患者应戒酒。

除非存在肝功能衰竭和失代偿期肝硬化，NAFLD患者可使用针对MetS的治疗药物，但需要尽量选择肝毒性弱的药物。对NASH特别是合并显著肝纤维化患者，建议选择1种保肝药物治疗，疗程需要1年以上。至今尚无公认的保肝药物可推荐用于NASH的常规治疗，但双环醇、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂等药物已在临床实践中使用，安全性尚可。

近10年，全球减肥手术量持续增长，国际糖尿病联盟建议，重度肥胖T2DM 患者以及中度肥胖但保守治疗不能有效控制血糖的T2DM患者都应考虑减肥手术。但对于NASH患者，减肥手术是否可改善其肝组织学表现，目前尚无足够证据。NASH相关肝硬化、HCC、肝衰竭患者可接受肝移植，但移植前一定要接受心脑血管功能评估，以防肝移植术后死于心脑血管并发症。

研究展望方面，新版指南建议临床医生加强NAFLD 患者的队列研究，加强NAFLD 相关HCC分子机制以及潜在肿瘤学标志物和干预的转化医学研究，加强血清学标志物、基因组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学，以及新兴影像学技术的研发和临床应用，为无创诊断和有效防治NASH提供新方法、新思路。

2018 AASLD指南与我国指南的区别

2018年1月，美国肝病研究学会（AASLD）在其官方杂志《肝脏病学》上正式发布了新版《非酒精性脂肪性肝病诊疗指导》（简称新版AASLD指南）。该指南主要侧重疾病诊断和治疗。

首先，新版AASLD指南将大量饮酒定义为男性持续或最近每周饮酒量＞21标准单位，女性每周饮酒量＞14标准单位（每标准单位包含14 g乙醇），略高于我国新版指南中男性每周饮用乙醇＞210 g，女性＞140 g的标准。

新版AASLD指南特别指出在初级保健诊所，对于T2DM患者，应高度警惕NAFLD和NASH。推荐用NAFLD纤维化评分、基于4因子的纤维化指数（FIB-4指数）、VCTE或磁共振弹性成像（MRE）等检查协助识别伴肝纤维化的NAFLD患者。有关NAFLD的病理组织学评估，推荐用NAS或SAF评分系统。

关于治疗，新版AASLD指南指出胰岛素增敏剂中，对于肝组织活检证实的NASH患者，无论是否合并T2DM，吡格列酮均可改善肝脏病理组织学改变，不推荐二甲双胍治疗成年NASH患者。而我国新版指南指出，尽管二甲双胍对NASH并无治疗作用，但其可以改善IR、降低血糖和辅助减肥，建议用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗。

新版AASLD指南指出，维生素E仅对肝活检证实为NASH的非糖尿病成人患者，可改善其肝脏病理组织学改变。不推荐熊去氧胆酸或ω-3脂肪酸用于治疗NAFLD或NASH。关于减肥手术，新版AASLD指南指出，将其作为专门治疗NASH的方法为时过早，需要进一步研究证实。

新版AASLD指南增加了儿童和青少年NAFLD的管理，指出对于儿童脂肪肝患者，除筛查成人患者的常见病因外，还应检测单基因慢性肝病，如脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积病和过氧化物酶体病。该指南推荐生活方式干预作为一线治疗方法，不推荐使用二甲双胍，长期大剂量维生素E治疗的安全性尚不确定。

新版亚太指南与我国指南区别

2018年，亚太地区NAFLD工作组正式发布了最新NAFLD指南[J Gastroenterol  Hepatol 2018，33（1）]，涵盖了NAFLD的诊断、筛查、评估和治疗。新版亚太指南指出，NAFLD相关HCC在亚洲的患病率正逐渐增加。鉴于NASH肝硬化NAFLD患者的HCC发病风险高，应每6个月检查一次B超。

有关NAFLD的评估，新版亚太指南认为基于FibroScan的CAP或脂肪成分质子密度的磁共振成像（MRI-PDFF）诊断肝脂肪变敏感性较高，可以替代腹部超声用于脂肪肝的诊断。治疗方面，长期使用维生素E可能增加NASH患者全因死亡率、增加出血性卒中和前列腺癌的发病风险，不做常规推荐。

吡格列酮因其骨质疏松、心脏功能衰竭等不良反应，也不常规推荐用于治疗NASH，但是可短期用于合并糖尿病前期或T2DM的NASH患者。不推荐使用己酮可可碱治疗NAFLD。鉴于利拉鲁肽（人胰高糖素样肽-1类似物）能减少T2DM患者心血管并发症发病率，并可能改善NASH，在合并T2DM的NAFLD患者中可考虑使用该药。奥贝胆酸可导致皮肤瘙痒，并引起血低密度脂蛋白胆固醇增高和高密度脂蛋白胆固醇下降等副作用，不推荐将奥贝胆酸用于合并原发性胆汁性胆管炎以外的NASH患者。

新版亚太指南除了增加儿童和青少年NAFLD特殊人群的管理外，还增加了慢性病毒性肝炎人群的管理。新版亚太指南指出慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者常见肝脂肪变，后者与其肝外的一些临床表现（DM和MetS）相关。并存的肝脂肪变可以促进慢性丙型肝炎患者肝纤维化的进展、增加HCC的发病风险，甚至可能降低干扰素抗病毒治疗的效果。乙型肝炎病毒（HBV）感染者NAFLD的患病率低于普通人群，但并存的代谢综合征可能会加速慢性HBV感染者的肝病进展。

我国新版指南制定的意义

新版指南从脂肪肝的术语、流行病学和筛查、自然转归和随访、诊断与评估、预防和治疗、存在的问题和展望6个方面进行了详尽的阐述，为广大临床医疗工作者特别是消化科医生对NAFLD的诊断和治疗提供了理论依据。

NAFLD目前是普通成人健康体检肝功能酶学异常的首要原因，因而需要提高临床医生对NAFLD这类疾病的认识，减少误诊和漏诊，加强早期诊断和有效防治，从而改善患者预后。此外，新版指南简洁的推荐意见适合医生快速掌握指南的核心内容，便于临床实践时查阅和记忆。鉴于NAFLD研究进展迅速，新版指南将根据学科进展和临床实践不断更新和完善。

学习心得

孙超：学习此指南，使我在临床工作中面对肝功能异常且合并代谢紊乱的患者时，能够考虑到疑似NAFLD，注意询问患者的身高、体重、腰围、膳食习惯和生活方式，检查患者肝脏及代谢相关指标，充分了解有关NAFLD病史和临床证据，根据指南和自己的专业知识确诊患者是否患有NAFLD，并制定合理的诊疗方案。在患者的随访和管理中，加强宣传教育，着重患者生活方式干预和运动指导，并监测患者各项代谢和肝病指标，治疗用药按指南规范使用，并定期进行全面的疗效评估。

此外，在我们的临床科研中，我们根据新版指南制定筛选NAFLD患者的标准，建立NAFLD队列，并开展血清学标志物、基因组学、蛋白质组学、代谢组学等方面的研究，特别是肠道微生态的研究有望为NAFLD优选无创诊断的指标，有助于NAFLD的精准诊疗。