本期特邀撰稿专家：马国栋  赵慧强

进入21世纪，几乎每天都会产生一种新的药物，各种新的抗凝剂也应运而生。

“最强攻略”！本期友谊“心”视野将对常见抗血小板、抗凝及溶栓药物按分类进行简单阐述，囊括三大类九小类、二十余种药物，推荐收藏。

目  录

本期先从抗血小板药物说起。

血小板参与了心肌梗死、卒中和外周血管栓塞疾病的病理性血栓形成过程。血小板拮抗剂发展十分迅速，它们的作用机制也各不相同，合用可以产生叠加或者协同的作用。

1、阿司匹林

阿司匹林是水杨酸进行乙酰化后的产物。血小板募集和激活的通路之一是血栓素A2 (Thromboxane A2, TxA2)，阿司匹林通过对产生TxA2的COX-1的丝氨酸残基进行共价乙酰化，阻碍了其对底物花生四烯酸的结合，抑制其产生TxA2。

由于血小板不能合成新的COX-1，所以阿司匹林对血小板的作用是不可逆的，虽然其血浆半衰期只有20分钟，却会作用于血小板整个生命周期（7~10天），重复给药会产生累积作用，直到新的血小板产生。

食物尤其是高脂饮食可以明显延缓阿司匹林的吸收，在胃内滞留及对胃黏膜刺激时间延长，所以建议空腹服用阿司匹林肠溶片，以使其尽快进入肠道。每日口服阿司匹林75mg可以使血小板COX-1完全失活。

据研究，阿司匹林每日用量在50~320mg即可产生最大抗栓效果，进一步增加药量抗栓效果不会增加，因为高剂量阿司匹林会可逆的抑制前列环素的合成，而前列环素可以舒张血管和抑制血小板聚集。

鼻炎、鼻息肉患者服用阿司匹林发生过敏性哮喘风险增高。

2、噻氯匹定

二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）可以激活血小板上的G蛋白耦联受体（P2Y12和P2Y1），抑制腺苷酸环化酶，降低环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）水平，导致血小板被激活。

噻氯匹定经过肝脏细胞色素P450酶转化为活性代谢产物，然后通过二硫键共价结合P2Y12受体的半胱氨酸残基，抑制血小板聚集和释放颗粒。

由于噻氯匹定与P2Y12受体为共价结合，所以其对血小板的作用也是不可逆的。

噻氯匹定半衰期可达12.5小时，如果以250mg bid连续给药，4天内可以对ADP诱导的血小板聚集达到50%的抑制效果，8~11天可以达到最大的抑制效果（60%~70%），停药后2周内凝血和血小板功能完全恢复。

最严重的不良反应是可导致少部分患者粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L），极少出现的血小板减少性紫癜性尿毒症死亡率高达18%~57%。

噻氯匹定降低脑卒中风险疗效不错，但由于可导致严重的不良反应，目前应用较少。

3、氯吡格雷

氯吡格雷与噻氯匹定结构很相似，为不可逆的结合P2Y12受体，抑制血小板聚集，但是氯吡格雷更有效。

氯吡格雷必须经过肝脏细胞色素P450酶转化为活性产物。饮食除了延缓氯吡格雷吸收，对其抗血小板作用影响不明显。

口服后2小时起效，半衰期约6小时。每日口服75mg于3~7天对血小板的抑制达到稳定状态，平均抑制水平为40%~60%。

负荷量300mg后活性代谢产物浓度为维持量连续给药4天时的2倍。一般停药5天后凝血和血小板功能恢复正常。

由于其代谢相关基因尤其是CYP2C19基因的多态性，氯吡格雷抑制血小板的作用在不同患者存在较大个体差异。

质子泵抑制剂奥美拉唑和埃索美拉唑会竞争性抑制CYP2C19，影响氯吡格雷的抗血小板作用，导致不良心血管事件增加，兰索拉唑和泮托拉唑影响不明显。

氯吡格雷也可以导致血小板、粒细胞减少及血栓性血小板减少性紫癜，但发生率明显低于噻氯匹定。

4、普拉格雷

普拉格雷与噻氯匹定及氯吡格雷结构类似，需要经过代谢转化为活性药物，也是不可逆的作用于P2Y12受体，持续于血小板整个生命周期。

普拉格雷进入肠道后迅速水解，水解产物吸收后主要通过CYP3A4和CYP2B6代谢，较少依赖CYP2C9和CYP2C19，且只需要一个步骤即可被转化为活性药物。

口服后约80%可以迅速吸收并被转化为活性药物，30分钟即可达到血浆峰浓度，活性药物半衰期约7小时。

高脂肪、高热量饮食可以延缓药物吸收，但不会影响生物利用度。

应用时负荷量60mg，继之以10mg qd维持，体重60Kg以下维持量为5mg qd。如果需要手术，停药5日其药物效应才会消失。

同噻氯匹定和氯吡格雷类似，普拉格雷也有导致血栓性血小板减少性紫癜的风险。

5、替格瑞洛

替格瑞洛结构不同于上述抗血小板药物，为环戊基三唑嘧啶。其原型药物和活性代谢产物效力相当，均能可逆的阻断P2Y12受体。

服用替格瑞洛负荷量180mg后2小时抗血小板作用达高峰，且可以持续8小时，在此期间其抗血小板作用为服用氯吡格雷600mg的近2倍。

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者12月内维持量为90mg bid，即使漏服一次药物，距上次服药达到24小时，其抗血小板作用仍高于氯吡格雷，停药5天后其作用基本消失。

原型药物半衰期7小时，活性代谢物半衰期9小时。主要代谢酶为CYP3A4，主要经肝脏代谢，肾功能状态及血液透析不影响药物作用。临床试验显示，其降低心血管事件作用优于氯吡格雷。

颅内出血史患者服用替格瑞洛再发出血风险较高，禁用于此类患者。

呼吸困难比较常见，发生率14%，一般呈自限性，继续用药可以消失，6个月的随访未显示影响肺功能，少数不能耐受的患者可以换用其它P2Y12受体拮抗剂。

GPⅡb/Ⅲa受体是血小板表面最丰富的受体，每个血小板表面约有80 000个。

GPⅡb/Ⅲa受体不仅介导了血小板由外到内的信号转导，促进其进一步激活，而且是血小板和纤维蛋白原、von Willebrand因子之间连接的桥梁，介导了血小板聚集的最后步骤，最终导致血栓形成。

所以GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻断了血小板聚集和血栓形成的最后通路。现有的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽，均可导致血小板减少。

1、阿昔单抗

阿昔单抗是人鼠嵌合单克隆单体的抗原结合片段，对GPⅡb/Ⅲa受体具有强亲和力，为不可逆结合。

应用10分钟以后至少80%GPⅡb/Ⅲa受体被阻断后会达到最大的抗血小板作用。

阿昔单抗静脉应用首先给予0.25mg/kg负荷量，继之以0.125 μg/kg/min维持。由于其不经肾脏代谢，不需要根据肾功能调整剂量。

血浆半衰期10分钟， 停药后ADP诱导的血小板聚集在48小时内可以恢复至基线水平的50%以上，停药4~5天后血小板功能恢复正常。

2、替罗非班

替罗非班是合成的非肽类酪氨酸衍生物，可逆的抑制GPⅡb/Ⅲa受体，对该受体有高度特异性，血浆半衰期2小时。

由于是可逆结合，停药4~8小时血小板功能恢复正常。65%经肾清除，中重度肾功能不全患者需要减量。替罗非班只能静脉应用，负荷量为25 μg/kg在5分钟内给予，CCr>60 ml/min/1.73m²者维持量为0.15 μg/Kg/min，CCr<60 ml/min/1.73m²者负荷量不变，维持量减半，维持时间最长18小时。替罗非班可以经透析清除。

3、依替巴肽

依替巴肽是响尾蛇毒液中获取的环七肽的合成产品，可逆的抑制GPⅡb/Ⅲa受体，血浆半衰期2.5小时，停药4~8小时后作用消失。

约50%经肾清除，需要根据肾功能调整剂量，血液透析患者禁用。负荷量为180 μg/kg（如果行PCI需要10分钟后重复一次负荷量），然后2 μg/kg/min维持，CCr<50 ml/min/1.73m²维持量减半。

1、血小板蛋白酶激活受体-1（protease-activated receptor-1, PAR-1）拮抗剂

如vorapaxar、atopaxar，主要通过阻断PAR-1来拮抗血栓素的作用。Vorapaxar血浆半衰期长达6~12天，主要通过CYP3A4和CYP2J2代谢，用于ACS及下肢缺血患者。

2、磷酸二酯酶抑制剂

如双嘧达莫和西洛他唑，通过减少cAMP和环磷鸟苷（cGMP）的降解而增加其在细胞内浓度来抑制血小板聚集，因为缺乏有效证据，目前基本不应用于心脑血管疾病。