苏州大学附属第二医院 梁迎芝 石际俊 徐加平等

华法林相关脑出血（WICH）是与口服华法林相关的最严重并发症。由于此类患者的凝血功能如凝血酶原时间显著延长，国际标准化比值（INR）常明显增高，即使予以积极止血治疗后血肿也有可能继续扩大。为提高对WICH的认识，对WICH患者的临床特征及诊治情况结合相关文献复习并分析讨论，为临床诊治提供参考依据。

女性，61岁，因双下肢乏力半个月，加重4天入院。患者外出活动时自觉左下肢乏力，未予重视，逐步进展为出现右下肢乏力，左下肢乏力较前加重。既往有“风湿性心脏病”7年余；1年前行“二尖瓣置换术及三尖瓣成形术”，术后口服华法林1.25mg/d，未规律监测INR。否认既往有“高血压病、糖尿病”等病史。

体格检查：神志清楚，血压138/89 mmHg，心率82次/分，心律不齐，心尖区可闻及金属瓣膜音。

神经系统查体：神清，言语流利，对答切题，查体合作，记忆力、计算力、定向力正常。双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，双侧眼球各向运动正常。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，悬雍垂居中，双侧咽反射对称存在，软腭上抬可。左上肢肌力5级，右上肢肌力3级，双下肢肌力3级，四肢腱反射（++），右侧偏身浅感觉减退，右上肢指鼻试验欠稳准，右侧病理征阳性。

1周后患者病情加重，查体：浅昏迷，双侧瞳孔直径左侧>右侧，双侧瞳孔对光反应迟钝，右侧病理征阳性。实验室检查：PT=13.2s，INR=1.15。病情加重后复查PT=12.4s，INR=1.08。

影像学检查：头颅CT示双侧顶叶脑出血（图1A～B）；病情加重后复查头颅CT示颅内血肿扩大，有“血肿分层”征象，幕上脑室受压移位，左侧侧脑室变窄，左侧部分脑沟裂池变窄（图1C～D）。

图1

治疗：入院后立即停服华法林，给予维生素K以及冷沉淀补充凝血因子、20%甘露醇降颅压以及氨甲苯酸600 mg qd，静脉滴注治疗后，患者颅内出血继续扩大，意识障碍加重，入院后第7天出现浅昏迷。患者意识障碍无明显好转，家属拒绝继续治疗并自动出院。电话随访：出院1周后死亡。

女性，57岁。因右上肢抖动3天，右侧肢体无力1天入院。既往有“高血压病、糖尿病”15年，未规律服药；有“风湿性心瓣膜病二尖瓣换瓣术”2年，术后口服华法林6.25mg/d，未监测INR；有“脑梗死”病史3次，遗留左侧肢体乏力。

体格检查：神志清楚，二尖瓣面容，血压134/83 mmHg，心率84次/分，心律齐，心尖区可闻及收缩期杂音。两肺呼吸音清，未闻及啰音。肝、脾肋下未扪及，颜面及四肢无水肿。

神经系统查体：神清，不全运动性失语，记忆力、计算力、定向力正常。双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，双侧眼球运动正常。左侧鼻唇沟较浅，伸舌偏左，悬雍垂居中，双侧咽反射灵敏。左侧肢体肌力3级，右侧肢体肌力4级，左侧肌张力增高，右侧偏身浅感觉减退，左侧病理征阳性。

实验室检查：入院凝血功能PT=63.9s，INR=5.37。

影像学检查：入院时头颅CT示左侧额顶叶出血，可见脑出血血肿有“液平”征象（图2A）；入院后2天头颅CT示左侧额顶叶血肿较前扩大（图2B）；入院后6天头颅CT示出血较前增多（图2C）。

图2

治疗：入院后立即停服华法林，给予维生素K 110mg/d，肌肉注射4天，20%甘露醇降颅压治疗。入院后2天出现右侧肢体乏力加重，伴头痛。2周后患者病情稳定，转康复治疗，凝血功能：PT=11.2s，INR=0.97。

发病后1个月，患者出现进食少，精神状态差，言语明显减少，头颅CT复查发现血肿已吸收，右侧枕叶新发梗死灶，遂给予恢复华法林抗凝治疗，密切监测INR，恢复抗凝7d后凝血功能：PT=21.2s，INR=1.82。患者出院时可独立行走，华法林剂量为4.3mg/d随访5年无再发脑栓塞和脑出血。

抗凝相关脑出血的特点

抗凝剂相关性脑出血通常是指应用华法林或肝素导致的颅内出血。华法林抗凝不足容易导致栓塞发生，而抗凝过度容易引起出血，应用华法林可增加颅内出血的死亡风险。

由于过度抗凝导致凝血机制的异常，导致血液不凝固，多次复查头颅CT上可见出血灶内的“分层”（病例1）或“液平”（病例2）征象，这是WICH的典型影像学特征，而且是预后不良的重要标志。

研究表明，与WICH严重不良预后有关的危险因素包括INR<3.0、出血量过多、脑室出血、高龄以及Glasgow昏迷评分（GCS）。其中，初始脑出血量（>20mL）、脑室出血以及神经功能恶化是WICH临床不良预后的独立预测因素。

如何调整抗凝药？

华法林应用存在明显的种群差异，目前大多研究结论主要是针对白种人群。中国人颅内出血的发生率是白种人的1.5～2倍。研究表明，要获得相同范围的INR，黄种人服用的华法林剂量较小，而白种人适中，黑种人则需要服用更大的剂量。有学者认为中国人将INR控制在1.8～2.4，栓塞和出血事件的发生率比INR维持在2～3更少。

房颤是临床最常见的心律失常，也是目前临床华法林抗凝治疗的最强适应证，对于房颤的抗凝推荐，不同国家的指南也有一些差异，主要根据一些危险因素评分量表和抗凝出血风险量表确定治疗方案。

CHA₂DS₂-VASc评分量表在识别“真正低危”患者，特别是识别不需要抗栓治疗的患者具有优势，但在预测高危患者方面与CHADS₂评分相当，且可能更好。HAS-BLED评分量表是评估抗凝出血风险临床最常用、最简便可靠的方法，≥3分时出血风险明显增高。

华法林目前仍是中国房颤患者最常应用的口服预防栓塞的抗凝药物。但华法林抗凝存在严重的缺点，华法林的作用效果易受遗传和环境因素影响。INR是评估华法林抗凝治疗安全性和有效性的可靠指标，将INR控制在2～3可有效降低脑出血的发生风险，因此需要密切监测INR，根据监测结果调整华法林的使用剂量，使得华法林的药物依从性较差。

新型口服抗凝药（NOAC）具有受药物作用影响小，不需要常规监测凝血，出血等并发症较少的优点，美国指南明确推荐非瓣膜性房颤患者可应用NOACs。达比加群、阿哌沙班、利伐沙班在降低脑出血风险方面明显优于华法林，但目前尚无NOACs药物之间疗效比较的直接证据。

华法林相关脑出血的管理

目前，对WICH治疗方法存在许多争议，关键在于如何防止血肿的扩大以及如何长期控制或管理抗凝。由于WICH患者24h内血肿较容易再扩大，纠正INR可防止血肿扩大，但纠正的方法、时间以及程度尚不明确。

有研究表明，在WICH患者发病4h内纠正INR<1.3同时控制收缩压<160mmHg可明显减少颅内血肿扩大，应用维生素K降低INR是必要的，但维生素K往往需要数十小时至数天才能完全发挥逆转抗凝作用，因此仅用维生素K可能是不够的。若需要快速逆转抗凝作用也可以应用凝血酶原复合物（PCC）、新鲜冰冻血浆（FFP）及激活因子Ⅶ（FⅦa）。

NOACs相关性脑出血患者可个体化给予Ⅷ因子旁路活性抑制剂（FEIBA）、PCC、或重组活化Ⅶ因子（rFⅦa）进行治疗。此外，达比加群相关脑出血可予血液透析，在2h内服用标准剂量的患者可给予活性炭治疗。

对于有较高栓塞发生风险的患者，纠正INR后，若不尽早重启抗凝，极易再发血栓形成和脑栓塞。换瓣术后的患者常需终身抗凝，但因出血并发症停止抗凝后何时恢复抗凝没有定论，取决于抗凝出血风险与停止抗凝后栓塞风险比，采取个体化原则。

最新的自发性脑出血管理指南指出口服NOACS的非瓣膜性房颤患者，发生脑出血后再次服用达比加群、阿哌沙班、利伐沙班，脑出血复发风险尚不明确（Ⅱb级推荐，C级证据）；对口服抗凝剂相关脑出血后重启抗凝治疗的推荐：对于无心脏机械瓣膜病的患者，停用口服抗凝药至少4周可能会减少脑出血复发风险（Ⅱa级推荐，B级证据）。

临床医生应用华法林行抗凝治疗时应严格掌握适应证，做好抗凝获益和风险的评估工作，规律监测INR，适时调整华法林剂量使出血和栓塞风险降至最低，WICH患者主要死亡原因是难以控制的继续出血，当面对WICH时，快速纠正凝血功能紊乱、减少血肿继续扩大是最重要的治疗目标。

来源：梁迎芝, 石际俊, 徐加平,等. 华法林相关脑出血3例报告及文献复习[J]. 中国临床神经科学, 2015(4):384-390.

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