作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）  周蕾

临床问题——沙库巴曲缬沙坦抑制脑啡肽酶是否会导致大脑中β淀粉样蛋白的积累而增加慢性心力衰竭患者认知功能障碍的风险？

2022年ESC大会8月26日公布PERSPECTIVE试验的最新研究结果，给出了答案——与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦不会导致β淀粉样蛋白在大脑中积累，不会损害射血分数轻度降低或保留（HFmrEF/HFpEF）心力衰竭患者的认知功能。

认知障碍（和痴呆）在心力衰竭患者中很常见，对自我保健能力、治疗依从性和预后会产生重大影响。有人担心沙库巴曲缬沙坦作为一种有效的心力衰竭治疗药物，可能会导致或加重认知功能障碍，因为沙库巴曲是脑啡肽酶的抑制剂，脑啡肽酶是参与β淀粉样蛋白（Aβ）水解降解的多种酶之一，其中一种（Aβ 1-42）可能具有神经毒性（例如，导致阿尔茨海默型痴呆），并且可能在持续的脑啡肽酶抑制期间积聚。因此，需要开展一项充分有力的随机对照试验对心力衰竭患者的认知功能进行详细的连续评估，以了解与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦是否会影响慢性心力衰竭患者的认知功能。

PERSPECTIVE是首项前瞻性比较缬沙坦和沙库巴曲缬沙坦长期治疗对射血分数保留的（HFpEF）和射血分数轻度下降的（HFmrEF）心力衰竭患者认知功能影响的随机对照试验。

HFmrEF/HFpEF的全球、随机、双盲、3年对照研究。

主要纳入标准——年龄≥60岁；LVEF> 40%；NT-proBNP>200 pg/ml和（或）前12个月内因心力衰竭住院的慢性心衰患者。

主要排除标准——血钾>5.4 mmol/L；eGFR<25 ml/min/1.73m²；SBP≥180 mmHg；症状性低血压或SBP<100 mmHg。

根据入排标准，最终来自20个国家137个中心的592名患者以1:1的比例随机分配到沙库巴曲缬沙坦（目标剂量97/103 mg，每天两次，n=295）或缬沙坦（目标剂量160 mg，每天两次，n=297）组。平均年龄为72.4岁，46.8%为女性。

主要研究终点：随访三年期间认知功能变化。认知功能使用CogState全球认知综合评分（GCCS）进行评估，七项任务评估3个主要认知领域：1.注意力：检测和识别测试。2.情景记忆：连续配对联想学习（CPAL）、国际购物清单测试（ISLT）、国际购物列表测试延迟回忆（ISLT-DR）。3.执行功能：格罗顿迷宫学习测验（GMLT）和一回测验（ONB）。

关键次要研究终点：淀粉样蛋白PET成像（图1）。（MRI和PET扫描——基线和18个月和36个月）。

图1  不同疾病的淀粉样蛋白PET影像示例

1）随访期间，沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦两组之间全球认知功能综合评分变化无显著差异（图2）。

图2 沙库巴曲缬沙坦组与缬沙坦组随访期间CogState全球认知功能评分比较

2）沙库巴曲缬沙坦治疗有减少脑内Aβ积累的趋势（图3）。 

图3 沙库巴曲缬沙坦组与缬沙坦组淀粉样样蛋白成像分析

3）基线期约60%的慢性心力衰竭患者即存在轻度认知功能障碍。

4）安全终点方面，沙库巴曲缬沙坦组显示出良好的耐受性（因副作用停止使用的比例沙库巴曲缬沙坦组 47例（16%） vs 缬沙坦组61例（21%），P=0.18）。

与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦不会影响HFpEF患者以全面神经认知评价系统测量的认知功能。

与一般人群相比，心力衰竭患者罹患痴呆症的风险增加。据不完全统计，30%~80%的心力衰竭患者可以表现出一定程度的认知障碍。沙库巴曲缬沙坦是新型抗心力衰竭药物，由于其成分中的沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂，脑啡肽酶是参与阿尔茨海默病型痴呆相关的β淀粉样蛋白水解的多种酶之一，因此在其上市之后，对于它持续抑制脑啡肽是否会导致β淀粉样蛋白在大脑中积累，从而加重心力衰竭患者认知障碍的担忧一直存在。当美国食品和药物管理局（FDA）批准沙库巴曲缬沙坦时，也同时要求进行一项随机试验，通过全面神经认知评价系统和正电子发射断层扫描（PET）成像评估其与缬沙坦相比对慢性心力衰竭患者认知功能的影响。

PERSPECTIVE试验比较了沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦对射血分数轻度减低心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者认知功能的影响。该研究的主要终点是认知功能从基线到3年随访的变化。认知功能使用CogState整体认知综合评分（GCCS）进行评估，该评分包括评估注意力、情景记忆和执行功能等七项任务。与接受缬沙坦治疗的患者相比，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者GCCS从基线到第3年的变化没有差异。GCCS最小二乘均值变化的差异为-0.0180（95%置信区间：-0.1230～0.0870，p=0.74），Cohen's d效应量为-0.0277（95%置信区间：-0.1101～0.0778），得出了与缬沙坦相比的非劣效性结论。

研究另一亮点是用正电子发射断层扫描（PET）成像客观评估大脑中β淀粉样蛋白沉积从基线到3年随访的变化。结果显示标准化摄取值比率的最小二乘均值变化的差异为-0.0292（95%置信区间：-0.0593～0.0010，p=0.058），表明接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者大脑中β淀粉样蛋白沉积与缬沙坦相比较少。目前尚没有证据表明抑制脑啡肽酶会增加HFmrEF和HFpEF患者大脑中β淀粉样蛋白积聚导致认知障碍的风险。对沙库巴曲缬沙坦造成脑内β淀粉样蛋白沉积增加的担忧一直是假设性的，脑中存在多种酶和其他β淀粉样蛋白清除途径，可能会补偿与脑啡肽酶抑制相关的清除减少。

虽然PET扫描上淀粉样蛋白沉积减少的趋势令人惊讶，但该研究的主要研究者John McMurray教授也表示可能只是偶然结果，研究时长仅为3年，是否足够能观察到认知功能障碍值得进一步商榷。另外，心力衰竭的联合治疗也可导致患者认知功能障碍，该研究人群选择的是特定HFmrEF和HFpEF，其在其他类型心力衰竭，以及使用联合用药治疗的人群中结果如何，也有待进一步研究阐明。

无论如何，PERSPECTIVE研究的公布对于消除一些医生对长期使用沙库巴曲缬沙坦治疗导致认知功能障碍的担忧非常重要，可以使得更多的心力衰竭患者能够接受这种具有诸多受益（譬如提高HFrEF患者生存率）的新型抗心力衰竭药物治疗。

周蕾教授简介

• 医学博士，教授、主任医师、博士生导师

• 江苏省人民医院科技处副处长；南京医科大学临床技能中心副主任；南京医科大学第一临床医学院内科教研室副主任
  

• 江苏省医学重点人才，江苏省六大高峰人才

• 江苏省医师协会心力衰竭专业委员会 候任主任委员

• 中国医师协会心力衰竭专业委员会  委员 

• 国家心力衰竭医联体江苏省省级执行委员会 秘书长

• 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会 委员

• 江苏省医学会心血管分会心衰学组 委员

• 主持国家自然科学基金5项，省厅级课题5项

• 以第一/通讯作者发表SCI文章30余篇。主编、副主编全日制本科规划教材、江苏省高校重点教材5部。获教育部科技进步一等奖和省部级奖3项

• 专业方向：心衰的基础与临床研究；心脏超声的临床应用

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