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【深度好文】ARNI的崛起及其在心衰中的应用前景（四）

2022-03-24作者：论坛报沐雨综述

心力衰竭原创

新药研发的又一典范，

临床研究的循证之路

作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）黄峻

一部跌宕起伏的研发历史

一些留待思考和解决的疑虑

ARNI的疗效可能被高估了

一般认为“金三角”即阻断RAS的药物、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂三者降低心衰心血管死亡的贡献大致相仿，各占1/3。ARNI替代ACEI/ARB后，使心衰整体死亡率进一步降低（尤其在真实世界中）的证据，尚有待明确。反而一些RCT的亚组分析中，无论ARNI是否应用，新药如钠葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净或恩格列净）、维立西胍等均可获益；在注册的队列分析中亦有相类似的结果，ARNI似并未改变心衰治疗的基本临床结局。

这样的情况可以理解，ARNI的获益是与ACEI依那普利比较的结果，其用法是替代后者，并非在原心衰基本方案“金三角”上的添加，而ACEI对心衰结局影响虽大，也只占整体影响的1/3。

ARNI不可能完全替代ACEI/ARB

禁忌证是一个原因。阻断RAS药物起始应用必须确认不存在3个禁忌：①血钾＞5mmol/L；②血肌酐水平＞2.5mg/dl；③收缩压（SBP）＜95mmHg和（或）伴有症状性低血压。

这些禁忌证如同一堵墙，不容逾越。在启动和使用ARNI时须密切观察。对肾功能影响，ARNI和ACEI/ARB相仿，而ARNI占优，因已证实具有更佳保护和改善肾功能的有益作用。对血钾的影响，ARNI的利尿排钠作用是把“双刃剑”，扰动电解质平衡的作用会更大。低血压是最主要的障碍，ARNI优良的降压作用也是“双刃剑”。PARADIGM-HF试验中排除了低血压患者（SBP筛选时＜100mmHg，随机时＜95mmHg），而症状性低血压发生率仍显著高于依那普利。低血压是中重度心衰患者不良预后的独立预测因素。

留下一个大难题

目前不清楚，应用过程中如SBP降至＜95mmHg，应怎么办？减量、停药或换用ACEI/ARB？通常做法是减量和退回前一个剂量。然而，心衰不同于高血压，减量后心衰患者的血压未必会回升，至少在一段时间里如此，伴随发生的肾功能损害和血流动力学不稳定，后果却是严重的。这种状况已在实践中观察到，不能不警惕。因此，在SBP＜95mmHg时ARNI不能用（根据《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》），许多专家还建议启用时应＞100mmHg。

可及性是另一个障碍

可及性至少涉及价格、患者和医保的支付能力。心衰的标准治疗药物如利尿剂和“金三角”，几十年来淬火成钢，且价格适合。螺内酯长期得到中国指南和学者力推是有原因的，除了防止心脏性猝死、抗心肌纤维化，以及改善心衰预后的良好疗效，同样重要的，螺内酯就是“白菜价”，效/价比极佳。心衰是复杂的临床综合征，除了抗心衰药物，还需要针对病因、诱因、合并症和共存疾病等予以治疗，平均每例需要用至少8~10种口服药。在有限医疗资源下，昂贵药物不免会影响其他必不可缺的治疗，乃至影响整体方案的实施。采用具有可及性的药物和方案，是一个基本原则，当然也应个体化处理。

未完待续

篇章目录

1、一部跌宕起伏的研发历史

2、一项堪称经典杰作的临床研究

3、一种值得赞赏的砥砺进取、精益求精的探索精神

4、一些留待思考和解决的疑虑

5、一段令人回味的新药临床评价和应用的历史

6、一道令人思索的考题：现代心衰治疗中ARNI的地位和前景

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