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【深度好文】ARNI的崛起及其在心衰中的应用前景（一）

2022-03-21作者：论坛报沐雨综述

心力衰竭原创

新药研发的又一典范，

临床研究的循证之路

作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）黄峻

黄峻教授

疾病发展和药物研发，两者相生相克鏖战的历史，演绎出无数令人动容的篇章。现代临床心血管病学的快速进展，反而使新药的出现成为小概率事件，良药尤为难得，血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂（ARNI）就是典范。从Ⅲ期临床试验启动至今仅约10年，ARNI在心力衰竭（心衰）治疗中已有举足轻重的地位，近期又获批高血压适应证，发展之路平顺。这段历史为药物研究、临床评价和合理应用的动态过程，提供了重要启示和借鉴。客观合理的评价推荐，不贬低，也不要“捧杀”，才能使良药为我所用，为心衰防治发挥作用。

一部跌宕起伏的研发历史

敢于探索敢于创新

20多年前，除了其构思者，几乎无人相信ARNI会成为一种新的心衰治疗药。其两种基本组分之一是阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦，对射血分数降低的心衰（HFrEF）确实有效。但另一组分沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）则不然，其作用在于抑制利钠肽（NPs）降解，从而使体内NPs增加。NPs系统的病理生理学机制无疑对心衰有益，但此类药的口服制剂坎沙曲（candoxatri）和依卡曲尔（ecadotril）在初期临床研究就遭败绩。改为静脉制剂（萘西立肽），也仅有改善症状和血液动力学的作用，并不能影响患者的预后，应用仅限于急性心衰。

一种有效成分加上一种无效成分，怎么可能更好地改善预后呢？然而，临床试验却得出了阳性结果（PARADIGM-HF研究），这就是笃信证据的循证医学。并无玄机，原因只是人们对该药和相关疾病的认知尚嫌肤浅，对深层次的病理生理学机制知之甚少，因而无法推测药物在复杂的人体中会出现什么样的生物学作用。

分子构建堪称完美

该药的两个成分形成一个盐结晶分子，有单一溶点，进入体内又各自发挥作用，从而解决了成为药物的种种障碍。但进入临床试验之路注定是崎岖的。起初，由血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和沙库巴曲构成的药物（奥马曲拉），虽然显示了有益作用，却因血管神经性水肿，有喉头痉挛和窒息之虞而终结（OVERTURE试验）。ACEI有这种不良反应，而发生率明显增加却始料未及。令人惊讶和值得敬佩的是，在面临绝境时研究者的敬业和睿智，找到原因，重砌炉灶，以ARB缬沙坦替换ACEI，此种不良反应显著减少并可控。凤凰涅槃，浴火重生，一个新药终于诞生。

未完待续

篇章目录

1、一部跌宕起伏的研发历史

2、一项堪称经典杰作的临床研究

3、一种值得赞赏的砥砺进取、精益求精的探索精神

4、一些留待思考和解决的疑虑

5、一段令人回味的新药临床评价和应用的历史

6、一道令人思索的考题：现代心衰治疗中ARNI的地位和前景

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