作者：湖州市中心医院  程震锋

美国国家脂质学会科学声明定义他汀类药物不耐受是一种临床综合征，服药情况下可持续存在。一些患者表现为部分不耐受，另一些患者可完全不耐受。如果解决可改变的风险因素会提高他汀类药物的耐受性。

声明指出应采用多种策略尝试确定一种可耐受的他汀类药物，包括换一种他汀和/或减少他汀剂量，因为完全不耐受他汀类药物并不常见（<5% 的患者）。

在高危或极高危风险的他汀不耐受患者中，一开始即可使用非他汀类药物来降低致动脉粥样硬化性脂蛋白，而不必反复尝试调整他汀类药物而浪费时间。

降低致动脉粥样硬化性脂蛋白水平的主要治疗包括：

1.治疗性生活方式改变

2.他汀类药物

3.依折麦布（胆固醇吸收抑制剂）

4. PCSK9 i（单克隆抗体和小干扰 RNA ）

5. 胆汁酸螯合剂

6. Bempedoic acid（ATP柠檬酸裂解酶抑制剂）

7. 贝特类

8. 二十碳五烯酸

对于他汀不耐受患者，更严格的生活方式的改变非常重要，包括健康的饮食模式、饮食辅助、定期锻炼、减重、戒烟。3~8为非他汀类降脂药物，具体介绍如下：

依折麦布

这是目前唯一可用的胆固醇吸收抑制剂。单药（10 mg/d）可降低 LDL-C 15%~20%，联合他汀类可进一步降低 LDL-C 20%~25%。IMPROVE-IT研究评估了急性冠脉综合征患者依折麦布 10 mg/d 联合辛伐他汀 40 mg/d 对比安慰剂加辛伐他汀 40 mg/d的疗效，7 年主要终点事件发生率降低了 ∼6%（风险比 0.936，p=0.016）。日本的EWTOPIA 75研究评估了依折麦布在没有联合他汀类药物治疗无冠状动脉疾病患者，平均随访时间为 4.1 年。结果依折麦布将主要复合终点事件的发生率降低了 34%（风险比 0.66，p=0.002）。

PCSK9 抑制剂

有三种靶向 PCSK9 的药物，两种单克隆抗体（evolocumab 和 alirocumab）和一种 小干扰RNA （inclisiran）。联合他汀类药物，可降低 LDL-C 50%~60% ，还能降低脂蛋白 a 20%~25%。临床研究显示联合他汀治疗，复合主要不良心血管事件降低了 15%（p<0.001），除外小干扰RNA还没有证据。尚无 PCSK9i 单药治疗对心血管预后影响的数据。

胆汁酸螯合剂

可用的胆汁酸螯合剂包括考来烯胺、考来替泊和考来维仑。在最大日剂量下，可降低 LDL-C 约 13%~25%，但可能伴随着甘油三酯 (TG) 增加（约 5%~20%），特别是在基线时有高甘油三酯血症的患者。

考来维仑还可以降低空腹血糖和糖化血红蛋白，因此 2 型糖尿病患者更有适应证。

胆汁酸螯合剂治疗对心血管预后影响的数据很少。1984年发布的LRC-CPPT研究，原发性高胆固醇血症的男性患者考来烯胺（24 g/d）与安慰剂组相比，平均随访 7.4 年，降低致命性冠心病或非致命性心肌梗死降低 19%。

ATP 柠檬酸裂解酶抑制剂

Bempedoic酸(180 mg/d) 是一种 ATP 柠檬酸裂解酶抑制剂，可单药使用，也可与依折麦布联合。单药可降低LDL-C 13%~25%，联合依折麦布 (10 mg/d) 可降低LDL-C约38%。由于 bempedoic酸在肝脏中才转化为其活性形式，而不是在骨骼肌中转化，因此该药有望降低肌肉症状的风险。

目前尚无 bempedoic酸在心血管预后方面的证据，正在进行的研究预计到 2023 年才有结果。

贝特类

包括非诺贝特和吉非贝齐。在单纯高胆固醇血症患者，可降低LDL-C 多达 20%。对于混合性血脂异常（TG 和 LDL-C 升高）的患者，LDL-C 水平降低约5%~15%。但贝特类药物主要以降低TG为主，治疗的净效应是降低非 HDL-C。

贝特类药物治疗对 ASCVD 风险的影响在RCT 有不同的结果。两项与安慰剂比较的吉非罗齐单药治疗试验，显示出减少冠心病事件的益处。而在 2 型糖尿病患者进行的两项非诺贝特试验，复合终点没有显著差异。

二十碳五烯酸乙酯（IPE）

目前有两种处方 omega-3 脂肪酸配方：omega-3-酸乙酯（二十碳五烯酸 + 二十二碳六烯酸乙酯）和二十碳五烯酸乙酯 (IPE)。两者都用于治疗严重的高甘油三酯血症（TG ≥500 mg/dL），但只有IPE 被批准用于 ASCVD 的二级预防。IPE 组与安慰剂组相比，治疗一年后TG 降低了 19.7%，LDL-C 升高明显低于安慰剂组（ 6.6%、 3.1% vs 10.2%）。随访 4.9 年期间，IPE 显著降低了主要不良心血管复合终点的风险（风险比 0.75，p<0.001）。

烟酸

烟酸可降低 LDL-C 5%~25%，降低TG 20%~50%，还可提高 HDL-C 15%~35%，降低脂蛋白a 25%~40%。但两项大型研究未能证明烟酸联合他汀类药物对心血管不良事件有益处。因此，烟酸不被认为是改变致动脉粥样硬化脂蛋白的药物。

来源：震锋晨读

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