2021年10月28-30日，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会主办、中山大学附属第一医院承办的中国医药教育协会感染疾病专业委员会第七届学术大会在广东省广州市召开。本次大会以“学科联合，控感抗疫”为主题，对当前感染病诊治及防控领域热点、难点问题以及最新研究进展进行了充分沟通与交流。

在29日的CRO的诊疗进展专场中，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的杜小幸教授以“碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）的诊疗进展”为题做了精彩报告！

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

杜小幸教授

碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）是指对亚胺培南、美罗培南、厄他培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗生素耐药［如亚胺培南、美罗培南、多利培南最低抑菌浓度（MIC）≥4 mg/L，或厄他培南 MIC≥2 mg/L］，或者证实产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌。

根据美国CDC统计，2017年美国CRE感染住院病例约13100例，死亡病例约1100例。2019年，美国CDC更新的抗菌药物耐药威胁报告显示，美国CRE感染病例与2013年相比依然相当稳定。多项研究显示，血液病/危重症患者CRE的定植率、感染转化率及死亡率均较高。

杜小幸教授指出，不恰当的初始治疗会对患者预后产生非常重要的影响，这其中“不恰当”包括两方面，一是初始治疗的时间不恰当，二是初始治疗药物的选择不恰当。相关研究显示，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）血流感染早期治疗（24h内）患者的30天死亡率明显低于超过72小时给予治疗患者。

体外药敏结果显示，CRE通常只对替加环素、多黏菌素和新型β内酰胺酶抑制剂复方制剂（如头孢他啶/阿维巴坦等）敏感性高，对绝大部分β内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类均高度耐药，对喹诺酮类也高度耐药，对氨基糖苷类耐药性不一。

推荐多黏菌素用于CRE细菌引起的不同部位感染，例如血流感染（BSIs）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、腹腔感染及中枢感染等；不推荐其单独应用，常与碳青霉烯类、替加环素、β内酰胺酶抑制剂复方制剂、磷霉素等一种或两种药物联合使用；同时需要注意的是对于老年人、肾功能受损等患者，要定期复查尿常规及肾功能。

鉴于替加环素的药敏存在较大的地区差异性，建议各地根据药敏结果进行合理选用；一般推荐两药或三药联合，常与多黏菌素类、氨基糖苷类等联合使用；替加环素适用于确诊或高度怀疑CRE所致医院获得性肺炎（HAP，包括VAP、皮肤软组织感染和腹腔感染）；需要注意的是不常规推荐用于CRE血流感染和中枢神经系统感染。

依拉环素是新一代的全合成四环素，它可覆盖除外铜绿假单胞菌的全部致病菌（图1）。一项多地药敏数据（2002-2017）的研究显示，不同耐药基因的碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CREC）对依拉环素的敏感性均≥95%。

图1

近年来，多个新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂相继应用于临床，包括头孢他啶/阿维巴坦、氨曲南/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等，我国可及的药物是头孢他啶/阿维巴坦，新型β-内酰胺酶抑制剂抑酶活性见表1。

表1新型β-内酰胺酶抑制剂抑酶活性

联合用药的治疗方案能一定程度上解决单药治疗CRE感染局限性的问题，但近年来，随着临床广泛应用，CRE对多黏菌素、替加环素等药物的耐药率呈上升趋势。研究表明，多种体外有协同或相加作用的抗菌药物联合可能会更快速控制感染和遏制耐药发生，并且联合用药也可适当降低毒性较高的药物的剂量，以减少其不良反应。现有临床研究表明，CRE感染联合治疗可能有更多的获益，尤其是对于严重感染患者联合治疗病死率明显低于单药治疗。但目前评估联合用药对 CRE 感染有效性的研究多为体外协同试验和回顾性临床研究结果，尚缺乏大规模临床前瞻随机对照研究结果作为更有力的循证医学证据。现将 CRE感染常应用的抗菌药物联合方案简介如下（表2）。具体可根据药敏结果、感染部位、感染严重程度、基础疾病、抗菌药物的PK/PD与药物不良反应等选择最佳治疗方案。

表2 CRE细菌感染联合用药方案

由 CRE引起的中枢神经系统感染主要见于神经外科手术后，由于治疗药物有限，有较高的病死率。巴西的一项回顾性病例分析显示，脑脊液培养产KPC酶肺炎克雷伯菌的医院获得性脑膜炎患者，归因病死率超过50%。常见的危险因素包括开颅手术，脑室内或者腰大池置管，开放的脑外伤颅内人工材料留置等。

CRE 所致中枢神经系统感染的治疗包括全身静脉给药和脑室内给药，可根据体外药敏结果选择敏感和易透过血脑屏障的药物；根据药物血脑屏障通透能力增加剂量；现有研究认为联合治疗疗效优于单药治疗。脑室内局部给药推荐药物及剂量见表3，但需注意脑室内局部给药导致的化学性炎症。

中枢神经系统感染疗程常需要 3~4 周甚至更长的时间。在积极抗感染的同时需尽早拔除脑室内或者腰大池置管。

表3 脑室内局部给药推荐药物及剂量

一项比较CRE和CSE感染病死率的系统评价研究表明，CRE血流感染病死率是CSE血流感染的2倍，这一值高于非血流感染的CRE与CSE比值。

CRE 引起血流感染除头孢他啶/阿维巴坦外，单药治疗失败率较高，常需联合应用。常用抗菌药物联合治疗方案主要包括以多黏菌素为基础的联合、以头孢他啶/阿维巴坦为基础的联合（针对产金属酶CRE联合氨曲南）和以替加环素为基础的联合（替加环素 MIC<1 mg/L），对于重症患者必要时可予三药联合治疗。

血流感染患者需尽早拔除深静脉置管，有明确感染源的应在诊断后12 h内处理感染源。根据血流感染类型和治疗反应，血流感染疗程通常为2周。如存在心内膜炎或血栓性静脉炎，血管内存在人工植入物，初始治疗后2~4 d血培养仍阳性，存在血源性迁移灶等复杂血流感染，则疗程相应延长。

肺部感染是CRE感染的最常见部位之一，常见于HAP/VAP患者。在呼吸道标本分离出 CRE 时，必须区分污染、定植和感染。防污染的支气管毛刷、防污染的支气管肺泡灌洗液较痰标本更具参考价值。痰涂片是对痰培养极重要的补充。考虑定植菌的患者，一般不需要给予抗菌药物治疗，但应该持续监测，并可考虑作为下一次出现感染时临床起始治疗的依据。

头孢他啶/阿维巴坦可作为敏感 CRE 所致肺炎的首选治疗。多黏菌素和替加环素一般不建议单独用于 CRE 肺炎的治疗，需要联合治疗或加大给药剂量，多黏菌素需联合局部雾化治疗。

对于CRE所致的 VAP，在全身抗菌药物治疗效果欠佳的情况下，可以尝试抗菌药物的雾化治疗。

CRE 引起腹腔感染的治疗包括感染源控制和全身抗菌药物的应用。抗菌治疗多推荐联合方案，可降低病死率。既往多推荐以替加环素或多黏菌素为基础的联合治疗方案，联合的药物可根据药敏选择磷霉素、氨基糖苷类、复方磺胺甲噁唑、四环素类。近年来，新的酶抑制剂复方制剂（头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南西司他丁/雷利巴坦）逐步投入临床应用，治疗CRE引起的腹内感染均有很好疗效，且与传统方案相比，不良反应更小。其中头孢他啶/阿维巴坦需与硝基咪唑类联合使用，而美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南西司他丁/雷利巴坦可单药使用。

 图2 新性抗菌药物对产酶革兰阴性菌活性

怀疑或明确CRE感染时，该如何选择药物？2020美国感染学会（IDSA）指南《抗生素耐药性革兰阴性菌感染的治疗》给出了建议，见表4（上部分为尿路感染，下部分为非尿路感染）。

表4 怀疑或明确不同酶型CRE感染，体外试验提示敏感时推荐抗生素使用方案

 cUTI：复杂性尿路感染

最后，杜小幸教授强调，感染源的处理和控制是治疗CRE感染的关键；同时，CRE感染不同于其他细菌感染，需要临床医生根据不同情况制定适合患者的个体化治疗方案。

本文由中国医学论坛报元璐整理，杜小幸教授审阅

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