脓毒症患者的死亡与多器官功能衰竭(MOF)的发生有关。MOF发生的部分原因是微血管血栓形成和内皮细胞功能障碍，包括血小板减少。血小板减少是公认的脓毒症预后不良表现，与病死率和重症监护病房(ICU)住院时间成正比。目前为止，人们已经证实血小板具有多种生物学功能，不仅在止血和血栓形成方面，而且在宿主防御、炎症、免疫反应、组织修复和再生方面也有重要作用。血小板是止血和炎症的主要效应细胞，在脓毒症及其并发症中扮演重要角色。血小板可促进炎症、弥散性血管内凝血(DIC)和微血栓形成的发展，进而导致MOF。血小板的不适当聚集和活化是脓毒症相关性并发症(如急性肺损伤和急性肾损伤)发生的关键事件。临床上，血小板减少与脓毒症导致多器官功能障碍密切相关。

血小板是骨髓中成熟的巨核细胞胞浆脱落的小块胞质。当脓毒症患者发生血小板生成减少时，主要是因为骨髓中巨核细胞的生长受到抑制。脓毒症发生时，细菌、病毒及真菌等病原体及其产生的毒素均可抑制骨髓巨核细胞的成熟及分裂。感染时机体产生的炎症介质以及免疫反应失调过程中产生的一些免疫调节因子也可抑制骨髓巨核细胞的功能。机体的状态如营养不良以及治疗过程中使用的某些药物亦对骨髓巨核细胞产生抑制作用。巨核细胞的生长、增殖、分化、成熟和血小板的生成主要是靠血小板生成素调节。故当血小板生成素受到干扰而减少时，也会导致血小板生成降低，最终导致其数量减少。

脓毒症可导致机体凝血系统激活和免疫反应失调，最终发生DIC，其特征是微血栓形成和出血。据统计，超过1/3的严重脓毒症与DIC有关。脓毒症的促炎反应可导致凝血系统激活，后者会导致凝血酶的生成和血小板活化。血小板被活化后可与内皮细胞黏附，也可黏附在循环白细胞上形成血小板-白细胞聚集(PLA)，然后PLA通过正反馈的形式使失调的宿主反应不断放大。在上述过程中，血小板不断被消耗，不能回到血液循环中，最终使血小板数量下降。因此，在脓毒症合并DIC的病例中，发生血小板减少症的部分原因可解释为消耗性凝血病。

注射脂多糖(LPS)后，大鼠脾的边缘区中有大量血小板聚集，血小板聚集在脾边缘区的位置似乎与巨噬细胞的存在有关。CD169+巨噬细胞作为脾边缘区巨噬细胞的一个子集，是宿主在循环中遇到病原体的第一道防线，并积极参与对细菌和病毒感染的防御。静脉注射的LPS主要被脾边缘区的巨噬细胞吞噬，皮下注射的LPS在引流淋巴结的CD169+巨噬细胞膜内或膜上被发现。因此，可推断注射的LPS能被脾CD169+巨噬细胞摄取，进而诱导其活化和释放细胞因子，从而激活血小板，形成大量血小板聚集。此外，在LPS诱导的炎症条件下，输注的人血小板不仅可以与大鼠体内激活的内源性血小板相互作用，也能与大鼠的其他细胞(如中性粒细胞和内皮细胞)相互作用。这些相互作用可能导致更多的血小板被滞留、消耗在脾中。

当病原体进入肝微血管时，其会激活组织内的巨噬细胞(窦状内皮细胞和库普弗细胞)。据报道，血小板与肝的库普弗细胞协同作用，可消除蜡样芽孢杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的血流感染。在未感染的情况下，血小板通过GPIb与库普弗细胞上表达的血管性血友病因子(vWF)结合而相互作用。然而，当机体受到感染时，库普弗细胞先迅速捕获细菌，随后血小板在库普弗细胞表面聚集，再通过GPIb与固定在库普弗细胞表面的vWF结合，包裹细菌。此过程血小板和库普弗细胞需要通过αIIbβ3进行相互作用才能形成稳定的聚集体。因此，脓毒症期间血小板与肝中的库普弗细胞形成聚集体，滞留在肝中，也是造成外周血小板减少的原因之一。

研究表明，在LPS进入后，血小板通过与肺、肝中黏附的中性粒细胞结合而在肺和肝中被隔离，使外周血小板减少。在脓毒症期间，细菌中脂多糖的脱落不适当地激活中性粒细胞，并导致中性粒细胞卡在肺毛细血管和肝血窦中，此也是外周血小板减少的原因之一。

Bedet等研究发现脓毒症伴血小板减少组患者血浆蛋白浓度、凝血酶原比值和纤维蛋白原浓度明显低于对照组，而乳酸水平和累积体液平衡(至血小板计数最低时)相比对照组显著升高。表明血小板减少与低蛋白浓度、低凝血酶原比值和高体液平衡之间存在着某种关系，这种关系可能是血液稀释作用所引起。脓毒症初期，机体大量静脉输液，尤其是那些组织灌注不足(乳酸水平升高)的患者，大量静脉输液可导致血浆蛋白浓度降低、外周血小板计数减少。

血液中有大量的血小板及其免疫受体，全身性免疫触发剂也可在循环中(即在无内皮或组织损伤的情况下)激活血小板。当免疫宿主中的抗体识别出血液中的微生物抗原或其毒素时，在脓毒症期间也会形成免疫复合物(IC)。IC与细胞反应之间的病理联系是由Fcγ受体(FcγR)家族成员介导的。FcγRIIA是低亲和力受体，也是人类血小板中唯一表达的FcγR，因此是血液中表达最丰富的受体。研究表明，使用内毒素、病毒或其他常用抗原感染转基因小鼠(血小板和某些白细胞上可表达FcγRIIA的小鼠)时，小鼠体内均可发生免疫反应，产生IC，出现典型的脓毒血症或过敏性休克的症状。当对转基因小鼠注射热聚集的IgG(作为IC的替代物)时，也会出现上述症状。研究人员评估IC对几乎去除了所有血小板(＞98%)的小鼠或缺乏FcγRIIA的野生型小鼠的影响时发现，小鼠未发生败血症休克或过敏性休克反应，表明血小板在循环IC诱发的休克过程中起关键作用。

在脓毒症中，炎症和凝血级联反应的触发，以及内皮细胞的损伤，都会导致血小板激活，再通过与病原体的直接相互作用而得到进一步激活。

近年来，多种细菌均被证明可通过一种在血小板上表达，并结合IgG的Ⅰ型跨膜受体FcγRIIa(Mr35-40 kda)激活血小板。抑制FcγRIIa受体可防止多种细菌感染引起的血小板聚集。纤维蛋白原是连接血小板的桥梁，活化的GPIIb/IIIa可通过与其结合，从而介导血小板活化，活化的血小板通过促进凝血级联、TXA2和ADP的释放，进一步促进血小板活化。血小板活化可导致形态改变、聚集形成、颗粒物释放和血小板微粒脱落。

此外，介导血小板-细菌相互作用的还有其他血小板受体GPIBα、PAR1、补体受体C1QR和Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)。脓毒症与细胞大量死亡有关，细胞死亡后会释放出组蛋白，组蛋白通过与血小板TLR2和TLR4结合，促进凝血酶生成。、血小板TLR4活化还诱导血小板与中性粒细胞黏附结合，从而导致中性粒细胞的强烈活化和中性粒细胞细胞外陷阱(NET)的形成。NET是一种复杂的DNA网状结构，具有中性粒细胞蛋白水解酶活性，在感染初期可以捕获、中和并杀死细菌、真菌、病毒和寄生虫，被认为可以防止病原体传播。然而，如果调节不当，NET也会损伤机体自身细胞和组织。

来源：

中国感染控制杂志  2021, Vol. 20 Issue (10): 955-960   DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20217925