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免疫功能紊乱是重症感染发生发展的关键机制之一。
在过度炎症反应阶段，诸多免疫细胞被病原体相关分子模式(PAMP)、损伤相关分子模式(DAMP)激活并分泌大量促炎因子。随着促炎反应的发生，激活抑制性免疫细胞亚群(主要包括调节性T细胞和辅助性Th2细胞)，分泌免疫抑制性细胞因子，抗炎反应逐渐加强，同时激活细胞凋亡相关信号通路，过度凋亡导致免疫细胞数量减少伴随功能下降，进入免疫抑制(或免疫麻痹)阶段，是重症感染患者继发二重感染的高危因素。
重症感染患者的免疫失衡从感染早期的固有免疫系统被激活开始，单核巨噬细胞及中性粒细胞在致病原刺激下持续激活，使肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、IL－1β及IL－6等促炎因子大量释放，同时TNF－α进一步促进巨噬细胞的活化并延长其生存时间，从而使重症感染初期炎症反应即可出现"瀑布式爆发"。同时，TNF－α促进内皮细胞表达黏附分子及促凝因子，进而导致患者出现严重的全身炎症反应及凝血功能异常，以致出现感染性休克，使组织细胞进一步受损而危及生命。抗原提呈细胞(包括树突状细胞、单核巨噬细胞及B淋巴细胞等)通过模式识别受体(pattern recognition receptors，PRR)摄取并处理外来抗原，使炎性因子进一步释放，与共刺激分子一起激活T淋巴细胞的增殖分化。
随着炎症反应持续，淋巴细胞凋亡增加，数量下降，进入"免疫抑制"或"免疫麻痹"状态。
CD4＋T细胞是适应性免疫中不可替代的组成部分，也是促使CD8＋T细胞即细胞毒性T细胞激活的基础，在调节免疫细胞功能、介导体液免疫和细胞免疫应答发挥重要作用。初始CD4＋T细胞分化方向受抗原的性质、局部环境中的细胞因子及激素等多种因素调控，其中细胞因子的种类和细胞因子之间的平衡对Th细胞的分化具有重要的调节作用，参与调节固有免疫功能并启动体液免疫应答；另一方面促使初始CD4＋T细胞向Th1细胞方向分化。激活的初始CD4＋T细胞在IL－4诱导下，向Th2细胞方向分化，Th2细胞主要分泌IL－4、IL－6、IL－5、IL－9及IL－10等，使B细胞激活并清除细胞外病原，参与体液免疫。Th1与Th2细胞的比值也可以作为评价机体促炎和抗炎反应失衡的指标，重症感染时常伴有Th1向Th2漂移现象，Th1与Th2的比值明显降低。
因此，Th1向Th2极化被认为是重症感染患者后期免疫抑制的重要特征。Th17细胞参与抵抗细胞外细菌及真菌，并且在自身免疫性疾病及慢性疾病中发挥重要作用。初始CD4＋T细胞在TGF－β单独诱导下，向Treg方向分化。Treg细胞主要分泌抗炎因子IL－10和TGF－β，还可抑制初始CD4＋T细胞向Th1和Th17方向分化，诱导其向Th2方向分化，负向调节免疫应答。目前研究结果表明，脓毒症外周血Treg水平显著高于非脓毒症组，且Treg水平可用于评估脓毒症的病程，抑制Treg的活性可促进免疫功能的恢复。
目前，人类白细胞抗原－DR(HLA－DR)已经成为公认的与临床免疫抑制相关的生物标志物。HLA－DR是一种MHC(主要组织相容性复合体)Ⅱ类抗原，主要分布于抗原提呈细胞APC及活化的T细胞表面，APC摄取、处理外源性抗原，形成抗原肽－MHC Ⅱ复合物呈递给CD4＋T细胞并使其活化，从而释放多种细胞因子参与免疫反应，因此HLA－DR是固有免疫激活适应性免疫的重要分子。
研究结果表明，严重感染患者外周血CD14＋单核细胞表达的HLA－DR水平显著低于健康对照组，严重全身性感染和感染性休克死亡患者单核细胞HLA－DR表达和CD4＋T淋巴细胞明显下降，促炎和抗炎因子释放减少，表现为免疫抑制，死亡风险增加。
因此HLA－DR作为抗原提呈的重要信号分子，其表达水平可以有效地反映患者的免疫功能状态，且动态监测有利于早期评估重症感染患者预后，持续低水平表达HLA－DR与不良预后明显相关。HLA－DR表达的动态变化相比独立时间点HLA－DR表达能更好地预测重症感染患者的预后。由于外周血单核细胞表面HLA－DR表达相对稳定，可应用流式细胞学技术快速定量可靠检测，因此动态监测CD14＋单核细胞表面的HLA－DR表达水平已作为临床医生评估免疫功能的重要指标，结合CD4和CD8淋巴细胞亚群和IgG、IgM等免疫球蛋白水平变化，可以有效反映患者免疫状态。
本文来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(9) : 675
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