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疗效减退后,哪种抗帕金森病药物“组合”疗效最佳?

2022-04-10作者:论坛报沐雨资讯
帕金森病非原创

作者:首都医科大学附属北京天坛医院 冯涛


可以与复方多巴药物进行组合的药物,主要有三类。面临不同的药物,如何选择获得最佳疗效、最少副作用?


本文给出了答案!


许多帕金森病患者随着疾病的进展,以及长期服用复方多巴药物,会出现运动波动、异动症等运动并发症,这是帕金森病治疗中的顽疾。


如果单用复方多巴药物,不能有效控制运动波动等运动并发症,通常需要添加其他药物,形成药物组合的方式进行治疗。


面临不同的药物,如何选择获得最佳疗效、最少副作用?


可供添加的药物有哪些?

可以与复方多巴药物进行组合的药物,主要有三类:

  • 多巴胺受体激动剂(以罗匹尼罗、普拉克索为代表)

  • COMT抑制剂(以恩他卡朋为代表)

  • B型单胺氧化酶抑制剂(以雷沙吉兰、司来吉兰为代表)


其中哪一种药物与复方多巴进行组合,疗效更好?早在2010年,Stowe等曾经在《Cochrane Database Syst Rev》上发表meta分析,间接比较了这三类药物的疗效。当时作者提出,对于间接比较的结果应谨慎解释,直接比较的随机试验将提供更加可信的结论。


由英国伯明翰大学Natalie Ives等为主的PD MED研究组近期在国际著名医学期刊《JAMA神经病学》杂志发表了最新研究文章,对三类药物添加治疗的疗效进行了直接比较,初步回答了上述问题。该研究文章2021年底发表上线,2022年2月进行了修订。


三类药物组合的直接比较

PD MED是一项随机、开放标签的临床试验,从2001年2月23日至2009年12月15日在64个神经病学和老年病学医疗机构(英国62个)中纳入受试者。


共有500例PD患者参与该项研究,平均年龄73岁,男性314例,女性186例。随访的中位数时间为4.5年,最长随访了13年。


随机纳入多巴胺受体激动剂组、B型MAO抑制剂组、COMT抑制剂组的帕金森病患者分别为144例、146例和210例。


主要研究终点是PDQ-39量表的运动部分评分以及成本-效益。在入组前、随机化后6个月、12月以及随后每年进行定期随访评测。


结果发现:

  • 在PDQ-39运动评分方面,服用多巴胺受体激动剂的患者比服用COMT抑制剂、B型MAO抑制剂的患者,平均改善分数略多2.4分,但没有统计学意义。

  • B型MAO抑制剂在PDQ-39运动评分改善方面优于COMT抑制剂(平均分差4.2分)。

  • 不同药物后续的停药率是相似的。

  • 在服用多巴胺受体激动剂的患者中,30%患者治疗1年内停服DA,55%在治疗5年内停服DA。

  • 在接受B型MAO抑制剂治疗的患者中,38%的患者在1年内停止服用该药,58%的患者在5年内停止服用该药。

  • 在接受COMT抑制剂的患者中,36%的患者在1年内停用该药,56%的患者在5年内停止服用该药。


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在这项随机临床试验中,对于中晚期PD,在左旋多巴基础上进行添加治疗:

  • 添加多巴胺受体激动剂与添加多巴胺再摄取抑制剂(DRIs,该文提出的新分类,包括B型MAO抑制剂、COMT抑制剂)相比,生活质量改善是相似的。

  • 添加B型单胺氧化酶抑制剂的疗效优于COMT抑制剂。


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PD MED研究的是第一个使用国家医院注册数据库(英国HES)的PD随机临床试验,能够对长期疗效、安全性以及成本效益进行可靠的评估。


PD MED研究是一项真实世界研究,招募的帕金森病受试者年龄分布与通常就诊的帕金森病患者类似,随访时间长,随访中位数长达4.5年;相比之下,一些RCT研究选择的患者有偏倚,随访时间通常仅为12至24周。


药物组合的间接比较Meta分析

Stowe 等于2010年曾在《Cochrane Database Syst Rev》发表了题为《左旋多巴联合其他药物治疗伴有运动并发症的帕金森病患者的疗效和安全性评价》meta分析和系统综述。


这项meta分析发现:

  • 与安慰剂相比,在左旋多巴基础上添加其他药物(多巴胺受体激动剂、COMT抑制剂或者B型MAO抑制剂),可显著减少“关期”时间、左旋多巴剂量,降低UPDRS评分。

  • 同时增加异动症风险,增加便秘、幻觉、血压下降、恶心、呕吐、失眠等不良反应。


在左旋多巴基础上添加三种药物的差异:

  • 多巴胺受体激动剂在减少“关期”时间方面更有效(多巴胺受体激动剂:-1.54小时/天,COMT抑制剂: -0.83小时/天,B型MAO抑制剂: -0.93小时/天。

  • 在减少左旋多巴剂量方面,多巴胺受体激动剂更显著(多巴胺受体激动剂:-116 mg/天,COMT抑制剂: -52毫克/天,B型MAO抑制剂: -29毫克/天)。

  • 与COMT抑制剂或B型MAO抑制剂相比,多巴胺受体激动剂组在UPDRS评分方面改善更多(多巴胺受体激动剂:-10.01分,COMT抑制剂: -1.46分,B型MAO抑制剂: -2.20分。

  • 诱发异动症方面,B型MAO抑制剂最少 (OR 0.94),多巴胺受体激动剂(OR 2.70)和COMT抑制剂较多 (OR 2.50)。

  • 在增加总体副作用方面,多巴胺受体激动剂(OR 1.52)和COMT抑制剂(OR 2.0)比B型MAO抑制剂 (OR 1.32)更严重。


三种药物的间接比较显示:

  • 在复方多巴基础上,添加多巴胺受体激动剂可能比COMT抑制剂、B型MAO抑制剂更有效,但副作用较多。


总体结论

对于有运动波动的帕金森病患者,在左旋多巴药物基础上:

  • 添加多巴胺受体激动剂的疗效相对较好,但副作用相对较多。

  • 添加B型MAO抑制剂疗效居中,副作用较少。


来源:帕金森病专科医师


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