上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明

海军军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科黄怡

根据世界卫生组织（WHO）最新统计，下呼吸道感染名列全球患者死亡原因的第4位，也是其中唯一的感染性疾病。全球人口老龄化、免疫抑制宿主增加、呼吸道感染病原体变迁、抗菌药物不恰当应用和细菌耐药性上升等因素均是肺炎发病率和病死率双双走高的重要原因。此外，社会经济发展水平的不均衡以及医疗卫生资源的可及性差异也是造成地区差异的重要原因。

流行性感冒 

指南与规范

2018年底，美国感染病学会（IDSA）发布了2018年季节性流行性感冒（流感）诊断、治疗、预防用药和爆发管理临床实践指南，这是继2009年甲型流感H1N1爆发流行后的更新版本。

2018年11月20日，国家卫生健康委发布《关于印发流行性感冒诊疗方案（2018年版修订版）的通知》，为中国流感防控和诊疗提供了最专业的指导。作为全国流感医疗救治专家组组长，王辰院士特别强调流感属最难防控的呼吸道传染病，要有强烈的防控意识和充分的体系与能力准备。

流感的药物治疗

目前临床推荐治疗流感的药物主要为神经氨酸酶抑制剂（NAI），例如奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。对于轻症流感，NAI的疗效已得到广泛认同；但对于重症流感，其疗效仍受到质疑，且不建议NAI联合应用。

研发针对流感病毒感染其他环节的新型抗流感病毒药物已成为关注重点，目前已有RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类药物法匹拉韦；针对甲型流感病毒聚合酶复合体PB2核蛋白合成的pimodivir（JNJ-63623872）、AL-794DE；阻止血凝素（HA）成熟的硝唑咪特（nitazoxanide）；抑制病毒与宿主细胞结合的唾液酸酶融合蛋白DAS181；以及抑制cap依赖型核酸内切酶蛋白的巴洛沙韦（baloxavir）。

王辰、曹彬教授团队对2013-2017年中国H7N9禽流感住院患者进行的多中心回顾性研究显示，患者死亡率为37%，发病至接受NAI治疗中位时间为8天（6~10天），发病后病毒检测阳性的中位持续时间为15.5天（12~20天），存活患者病毒转阴时间短于死亡患者（P ＜0.001）。皮质类固醇治疗和延迟起始NAI治疗是H7N9病毒延长转阴时间的独立危险因素。他们还在模拟临床重症感染的甲型流感H1N1小鼠模型中，发现mTOR过度活化并介导肺免疫病理损伤。西罗莫司（一种mTOR抑制剂）不仅能阻断病毒复制所需要的宿主通路，还可调节病毒诱导的免疫反应。

流感的预防

季节性流感疫苗是通过靶向病毒表面蛋白血凝素，产生保护性免疫反应。

由于病毒的蛋白头部极易变异，研究人员利用纳米技术组装蛋白质纳米颗粒疫苗。研究显示，含皂苷佐剂的重组血凝素三价纳米流感病毒疫苗（tNIV）和高剂量型三价灭活流感疫苗相比抗体滴度更高。

此外，美国佐治亚州立大学设计了一种双层蛋白纳米颗粒，制备普通流感疫苗。

结核病 

流行病学

结核病是全球传染病首位死亡原因。在2018年世界结核病日（3月24日）之际，《柳叶刀·呼吸医学》（Lancet Respir Med）杂志刊发了一篇综述，详细阐述了全球结核病流行状况评估、推荐的诊断、药物治疗、疫苗、护理以及预防工作的进展情况。

临床研究

研究发现病灶空腔较大（＞ 7 ml）、更接近气道（≤10 mm）的患者咳嗽频率更高，咳嗽症状和结核菌阳持续的时间更长。另有研究显示，肺结核患者血浆中血小板炎症介质表达上调，提示在肺结核中，血小板可促进其炎症反应和组织降解。

病原学

有研究者采用DNA测序技术进行分析，显示结核分枝杆菌对一线药物敏感性的基因型预测与这些药物的表型敏感性相关。

诊断

来自英国的一项前瞻性队列研究，评估了3项检测方法[QuantiFERON-TB Gold-In Tube（QFT-GIT）试验，结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）和结核菌素皮肤试验（Mantoux TST）]，结果显示，T-SPOT.TB阳性对活动性结核的预测要优于其他检测。

成人潜伏结核感染的预防治疗

目前，WHO推荐的成人潜伏结核感染的预防治疗方案为6~9个月异烟肼治疗。临床研究显示，采用4个月利福平的治疗方案在预防活动性结核的效能上不亚于9个月异烟肼，且方案完成率更高，安全性更好。

医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎 

指南

2018年4月，第41卷《中华结核和呼吸杂志》发布了中华医学会呼吸病学分会感染学组撰写的《中国成人医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）诊断和治疗指南（2018年版）》。该指南主要依据国内外最新研究，紧贴国内临床现状，采用国际通行的GRADE评分体系进行指南制定，兼具严谨性和实用性，其更新特色如下。

⑴理清定义，明确VAP是一种特殊类型的HAP。

⑵更新流行病学数据。

⑶细化危险因素和发病机制以及国人特色。

⑷强调病原学及耐药变迁具有地区、医院等级和年龄差异。

⑸理清诊疗思路分为4步。

⑹明确经验性抗感染治疗的原则，一是尽早，二是评估耐药风险。

⑺注重预防，强调组合干预措施。

此外，该指南还对医疗护理相关性肺炎、呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）、免疫功能抑制宿主罹患HAP/VAP以及早发与迟发HAP/VAP等相关问题进行了阐述。 

发病机制

在接受有创机械通气的患者中，声门下分泌物是导致VAP的重要原因。

一项前瞻性研究显示，在重症监护病房（ICU）中，机械通气（插管≥4天）的患者，声门下标本微生物多样性显著降低，且含有潜在的呼吸道病原体，声门下微环境以中性粒细胞炎症为主，促炎性细胞因子和中性粒细胞蛋白酶显著增加，且声门下分泌物的物理性质发生改变，有黏蛋白集聚。

研究者在原代声门下上皮细胞的新型气液界面模型的研究中发现，声门下黏蛋白能促进细菌病原体的生长和侵袭能力。

病原学

广州呼吸病研究所钟南山院士领衔的研究团队对呼吸科住院患者进行病原学监测发现，在呼吸道标本[痰和支气管肺泡灌洗液（BALF）]中分离到前4位的微生物依次为肺炎克雷伯菌（KP）、铜绿假单胞菌（PA）、鲍曼不动杆菌（AB）和肺炎链球菌（SP），上述耐药菌在呼吸重症监护病房（RICU）中的流行程度均高于普通病房，中部地区检出率最高。该研究结果提示，我国呼吸道病原菌以肠杆菌科和非发酵菌为主。

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授团队总结了中国上海地区VAP患者的临床特征，结果显示，VAP患者整体死亡率为32.47%，主要的感染病原体依次为AB（33.96%）、KP（23.58%）、PA（19.81%）和金黄色葡萄球菌（SA，7.08%）。有念珠菌定植的VAP患者死亡率（45.45%）较无定植患者高（28.67%，P ＜0.05）。其中，PA、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）感染率更高（P ＜0.05）。在VAP死亡组中，CRPA、KP、CRAB和念珠菌分离率较VAP存活组高（P ＜0 .05）。多变量分析显示，既往抗菌药物使用是念珠菌定植的重要危险因素，而高血压、住院时间是VAP死亡的重要危险因素。

诊断 

VAP的诊断是个世界性难题。一项国际多中心前瞻性观察性研究显示，呼吸道感染（主要是VAT）是机械通气最常见的并发症。另有研究显示，通过观察宿主对感染的反应，有助于细菌性肺炎的诊断。 

社区获得性肺炎

流行病学研究

2018年4月24日，中国肺炎研究网（CAP-China）在《BMC感染病》（BMC Infect Dis）杂志在线发表一项研究，揭示了中国老年社区获得性肺炎（CAP）患者的临床特点及疾病负担。

该研究结果显示，中国老年CAP患者总体住院病死率（5.7%）和60天病死率（7.6%）不高，但85岁以上CAP患者病死率是65~84岁患者的3倍。收住ICU患者住院病死率可达25.3%。影响老年CAP患者60天病死率的独立危险因素为：年龄[比值比（OR）为1.01]、CURB-65评分（OR为1.90）、血糖（OR为1.06）、心率（OR为1.04）、氧饱和度（OR为0.98）、慢性心力衰竭（OR为2.1）、长期卧床（OR为2.1）和血白蛋白水平（OR为0.94）。

按照2016年中国CAP指南，62.1%老年CAP患者初始治疗不恰当，71.4%ICU患者存在治疗不足，主要为未覆盖非典型病原体。对于有PA感染危险因素的患者，22.9%普通病房患者和74.2%ICU患者存在治疗不足。单因素分析显示，治疗不足可增加病死率。

发病机制

病原菌-宿主相互作用可以激发肺炎患者的机体炎症反应和肺屏障功能障碍。有研究提示，肺炎球菌溶血素可以增加内皮细胞血管生成素2（Ang-2）的释放，Ang-2可以增加内皮细胞的通透性；而血管生成素1（Ang-1）的作用则相反。血清Ang-2水平与CURB-65评分结合可以提高预测患者28天生存率、住院或住ICU时间的准确性。

肺曲霉病 

流感合并侵袭性肺曲霉病（IPA）

一项回顾性多中心队列研究提示，19%重症流感患者并发IPA，诊断中位时间为入ICU后3天，合并IPA的流感患者90天死亡率为51%。logistic回归分析显示，流感是IPA发病的独立危险因素，且与高死亡率相关。

曲霉病的发病机制

研究显示，核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）基因变异与造血干细胞移植后发生IPA风险有关，NOD2的激活降低了单核细胞和巨噬细胞的抗真菌能力。

东部战区总医院呼吸与危重症医学科施毅、苏欣教授团队研究发现，穿透素3（PTX3）单核苷酸多态性AA纯合子与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者发生肺曲霉病[IPA和慢性肺曲霉病（CPA）]的高风险相关，血浆和BALF中PTX3水平或可作为诊断IPA的潜在指标。

曲霉耐药 

环境中的烟曲霉是侵袭性曲霉病（IA）的主要致病原因。三唑类是治疗IA的首选抗真菌药物，欧美国家均有相关报告，携带TR34/L98H或TR46/Y121F/T289A遗传抗性标记的耐药性烟曲霉分离株，与唑类药物治疗失败和患者死亡率增加有关。

这些遗传抗性标记与环境中三唑类杀真菌剂的使用有关，而非患者先前暴露于抗真菌药物。 

呼吸道感染与其他

有研究提示，呼吸道感染，特别是流感病毒感染与急性心肌梗死的发病存在显著的相关性。短期暴露于高PM2.5可增加急性下呼吸道感染几率，在幼儿中尤其明显。鼻病毒通过NOCH 3诱导杯状细胞持续增生，尤其是在COPD气道上皮细胞培养物或具有COPD表型的小鼠中。在哮喘宿主中建立的Th2免疫应答，可破坏宿主对呼吸道感染（与病原体无关）的免疫反应。