免疫激活期患者的治疗

1A. 对乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性或阳性的免疫激活期慢性乙肝（CHB）成人患者，建议抗病毒治疗，降低发生肝脏相关并发症的风险。（证据质量和确定性：中等； 推荐强度：强）

1B. 推荐聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）、恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）作为免疫激活期CHB成人患者的首选初始治疗。（证据质量和确定性：低； 推荐强度：强）

指导：替诺福韦艾拉酚胺（TAF）也是免疫激活期CHB成人患者的首选初始治疗。对于有肾功能障碍或骨病或存在其发生风险的患者，考虑应用TAF或ETV治疗。不推荐TAF用于肌酐清除率<15 ml/min或接受透析的患者。

·健康成年男性和女性ALT的正常值上限（ULN）分别为29～33 U/L和19～25 U/L，因而推荐男性和女性用于指导管理决策的ALT的ULN分别为35 U/L和25 U/L。

·除ALT ≥2×ULN，尚无充分证据支持或反对应用ALT水平的其他标准。在对ALT水平在1～2×ULN之间的患者决定治疗时，需要考虑肝脏疾病严重度（由肝活检或无创性检查确定），对于免疫激活期CHB和肝硬化患者，如果HBV DNA >2000 IU/ml，无论ALT水平多少，均建议治疗。

·对于ALT <2×ULN、HBV DNA低于阈值的免疫激活期CHB患者，决定治疗的其他因素如下：   ① 年龄，年龄较高（>40岁）与发生明显组织学病变的可能性更大有关。② 肝硬化或者肝细胞癌（HCC）家族史。③ 既往治疗史。包括停用Peg-IFN治疗后出现血清学和病毒学方面获益（延迟）；既往应用核苷（酸）类似物（NA）治疗史是发生耐药的风险因素。④ 存在肝外临床表现，不管肝脏疾病严重度，均是治疗的指征。⑤ 存在肝硬化。

·HBV DNA水平应与免疫激活期疾病一致，应将推荐的HBV DNA水平截点值视为治疗的充分条件，但非必要条件。

·在抗病毒治疗降低肝脏相关并发症风险方面，头对头比较研究并未显示1种治疗优于另1种治疗。但推荐Peg-IFN、TDF和ETV作为首选治疗时，最重要的考虑因素为长期治疗时没有耐药发生。在Peg-IFN、ETV或TDF这3种药物之间进行选择时，需要考虑的患者特定因素包括：① 渴望限定疗程的治疗。② 对治疗时发生的不良事件的预期耐受性。③并存疾病，Peg-IFN禁忌用于自身免疫性疾病、未控制的精神病、血细胞减少、严重心脏疾病、未控制的癫痫和失代偿期肝病患者。④ 拉米夫定（LAM）治疗耐药史（此种情况ETV非首选）。⑤ 生育计划，最好在妊娠前应用限定疗程的Peg-IFN治疗，或者应用妊娠期安全的口服抗病毒药物（首选TDF）。⑥ HBV基因型：与非A或非B基因型相比，HBV基因型为A型和B型时，患者接受Peg-IFN治疗更有可能获得HBeAg和HBsAg清除。⑦ 用药花费。

·对于应用Peg-IFN治疗的患者，多数研究应用48周疗程，为首选。患者应用该疗程，可获得20%～31%的HBeAg血清学转换率，获得HBeAg血清学转换的患者停止治疗后的持续HBV DNA抑制率为65%。联合应用Peg-IFN和NA的患者停止治疗后，并未获得更高的血清学或病毒学应答率，不推荐联合治疗。

· 基于应用NA进行治疗的疗程，受到HBeAg状态、HBV DNA抑制的持续时间、肝硬化和（或）失代偿状态的影响。对于肌酐清除率<50 ml/min的患者，除TAF之外，所有的NA均要对剂量进行调整。

· 应用无创方法或肝活检对肝硬化进行评估，有助于指导包括疗程在内的治疗决策。

· 抗病毒治疗不能消除肝细胞癌（HCC）的风险，对于有风险的患者应继续进行HCC监测。

免疫耐受期慢性乙型肝炎（CHB）成人患者的治疗（证据质量和确定性：中等； 推荐强度：强）

2A. 对于免疫耐受期CHB成人患者，不推荐抗病毒治疗。

指导：免疫耐受状态应该由ALT水平定义，分别应用35 U/L和25 U/L作为男性和女性ALT水平的ULN，而不是当地实验室的ULN。

2B. 对于免疫耐受期CHB成人患者，建议至少每6个月进行1次ALT水平检测，监测免疫耐受期CHB向免疫激活期或非免疫激活期CHB的可能转变。（证据质量和确定性：极低； 推荐强度：有条件的）

2C. 对于年龄>40岁、ALT正常、HBV DNA升高（1×10⁶IU/ml）、肝活检标本显示明显炎症坏死或纤维化的人群，建议抗病毒治疗。（证据质量和确定性：极低； 推荐强度：有条件的）

HBeAg阳性、接受NA治疗发生HBeAg血清学转换的免疫激活患者治疗

3A. HBeAg阳性且无肝硬化的CHB成人患者，治疗后发生血清学转换、产生抗HBe抗体后，建议巩固治疗一段时间后停用NA。（证据质量和确定性：极低； 推荐强度：有条件的）

·巩固治疗时间常为ALT正常和血清HBV DNA检测不出至少持续12个月。

·尚不清楚更长时间的巩固治疗是否可进一步降低病毒学复发率，或治疗至HBsAg清除。

· 停止治疗前决定疗程和巩固治疗时间时，须考虑健康转归利弊风险，包括：⑴ 病毒学复发、肝脏失代偿、肝癌和死亡风险；⑵ 继续抗病毒治疗负担、用药花费和长期监测的经济负担、依从性及中断治疗的耐药可能；⑶ 患者和医生偏好。这适用于治疗发生HBeAg血清学转换、有或无肝硬化HBeAg阳性成人患者。

·应对停用治疗者的病毒血症复发、ALT水平升高、血清学逆转和临床失代偿进行监测，每3个月1次，持续至少1年。

3B. HBeAg阳性、有肝硬化的CHB成人患者，应用NA治疗发生HBeAg血清学转换后，基于对可能发生的临床失代偿和死亡的担忧，除非有很强的停止治疗理由，建议无限期抗病毒治疗。（证据质量和确定性：极低； 推荐强度：有条件的）

· 对于停止抗病毒治疗的肝硬化患者，应该行密切监测，例如，最初6个月，每个月进行监测，然后，每3个月监测1次病毒血症复发、ALT水平升高、血清学逆转和临床失代偿。

· 对于已证实HBsAg清除的患者，可考虑停止治疗，但是，目前尚无充分证据明确指导这类患者的治疗决策。

HBeAg阴性免疫激活期CHB患者的治疗疗程

4. 对于HBeAg阴性免疫激活期CHB成人患者，除非有很强的停止治疗理由，建议无限期抗病毒治疗。（证据质量和确定性：低； 推荐意见强度：有条件的）

· 对无肝硬化的HBeAg阴性成人患者决定停止治疗，须仔细考虑健康转归利弊风险。

· 对于肝硬化患者，不推荐停止治疗。

· 对于已证实HBsAg清除者，可考虑停止治疗，但目前尚无充分证据明确指导这些患者的治疗决策。

· 对于停用抗病毒治疗者，应对病毒血症复发、ALT水平升高和临床失代偿进行监测，每3个月1次，至少1年。

· 对于HBeAg阴性、ALT正常和低水平病毒血症（HBV DNA水平<2000 IU/ml，“非活动性CHB”）的无肝硬化患者，不推荐抗病毒治疗。

接受NA治疗的肾脏和骨病患者（证据质量和确定性：极低（骨），低（肾脏）； 推荐强度：有条件的）

5. 在潜在肾脏和骨骼并发症长期风险方面，指南对ETV或TDF的推荐无偏好。

指导：与TDF相比，TAF与骨骼和肾脏异常的低发生率有关。

·研究并未显示应用TDF或者ETV治疗的HBV感染患者在肾功能障碍、低磷血症或骨密度方面存在显著差异，但已经有报告TDF治疗患者发生急性肾衰竭或者低磷血症等肾脏事件。

·对于接受TDF治疗的患者，在开始治疗前和此后应定期（例如，至少每年1次，如果患者有肾功能障碍高风险或之前有肾功能障碍，则应更频繁）评估血清肌酐、血磷、尿糖和尿蛋白，对肾脏安全性进行监测。

·接受TDF治疗的HBV感染患者如无骨质疏松或骨软化其他危险因素，尚无充分证据支持或反对进行骨密度监测。

·考虑到先前已知的耐药，对怀疑TDF相关的肾功能障碍和（或）骨病的病例，应该停用TDF，换用TAF或ETV。

·根据生产商的建议，应基于肾功能和肌酐清除率对NA的剂量进行调整。

NA治疗后出现持续低病毒血症患者的治疗

6A. 应用ETV或TDF单药治疗后出现持续低水平病毒血症（HBV DNA<2000 IU/ml）的患者，无论ALT水平，建议继续单药治疗。（证据质量和确定性：极低; 推荐强度：有条件的）

指导：应用TAF治疗后出现持续低水平病毒血症（<2000 IU/ml）的患者，无论ALT水平，应该继续单药治疗。

6B. 对于ETV或TDF单药治疗后发生病毒学突破者，建议2种策略：换用另1种高耐药屏障的抗病毒药物单药治疗，或加用第2种无交叉耐药的抗病毒药物。（证据质量和确定性：极低; 推荐强度：有条件的）

·对于应用ETV、TDF或TAF等目前首选药物治疗的患者，持续病毒血症的定义为治疗96周后，HBV DNA水平达到平台后不再继续下降和（或）未能达到HBV DNA检测不出。尚无充分的对比证据支持加用第二种药物或换用另外一种药物来代替继续单药治疗。在这种情况下，如果病毒学水平很低，耐药检测在技术上可能并不可行，医务人员应该确保患者坚持治疗。

·对于发生病毒学突破患者，确认病毒学突破为换用另外一种高耐药基因屏障抗病毒药物单药治疗或者加用第二种互补耐药抗病毒药物的依据。① 对于应用ETV治疗发生病毒学突破的患者，换用或者加用TDF或TAF。② 对于应用TDF或TAF治疗发生病毒学突破的患者，根据之前的NA治疗史选择换用或加用ETV。

·尽管监测HBV DNA水平的最佳频率未获充分评估，每3个月监测1次HBV DNA水平直至HBV DNA检测不出，然后每3～6个月监测1次HBV DNA水平，可检测持续病毒血症和病毒学突破。

·应用除TDF或ETV外的其他NA治疗者发生病毒学突破，需要换用另一种高耐药基因屏障的抗病毒药物单药治疗，或加用第二种互补耐药的抗病毒药物治疗。① 对 于应用非首选抗病毒药物LAM或替比夫定（LdT）治疗发生病毒学突破的患者，换用或加用TDF或TAF。② 对于应用非首选抗病毒药物阿德福韦酯治疗发生病毒学突破的患者，换用或加用ETV、TDF或TAF。

低病毒血症肝硬化成人患者的治疗

7A. 对于低水平病毒血症（<2000 IU/ml）的代偿期肝硬化成人患者，无论ALT水平，建议抗病毒治疗，降低失代偿风险。（证据质量和确定性：极低; 推荐强度：有条件的）

·TDF和ETV为首选抗病毒药物，不推荐应用低耐药基因屏障的抗病毒药物。应将TAF作为另外一种首选抗病毒药物。

·对于代偿期肝硬化患者，Peg-IFN并非禁忌，但NA更安全。

·如未对低水平病毒血症的代偿期肝硬化患者进行治疗，必须密切监测（每3～6个月1次）HBV DNA升高和（或）临床失代偿，如有发生，应开始治疗。

· 这类患者的ALT水平往往正常或<2×ULN，对于ALT水平更高（>2×ULN）者，需要考虑可能引起ALT升高的其他原因，如未发现其他原因，则为抗病毒治疗的更强指征。

·现有证据并未提供最佳治疗疗程。如停止治疗，应密切监测（至少每3个月监测1次，持续至少1年）。

·按照对HBeAg阳性或阴性免疫激活期CHB患者进行治疗的推荐意见，对HBV DNA水平较高（>2000 IU/ml）的代偿期肝硬化患者进行治疗。

·应继续监测HCC。

7B. 对于HBsAg阳性的失代偿期肝硬化成人患者，无论HBV DNA水平、HBeAg状态或ALT水平，建议无限期抗病毒治疗。（证据质量和确定性：中等； 推荐强度：强）

·TDF和ETV为推荐药物。TAF在失代偿期肝硬化患者中的应用尚未进行研究，因此这类对患者限制推荐TAF。对于有肾功能障碍和（或）骨病的失代偿期肝硬化患者，应考虑应用TAF或ETV。

·Peg-IFN因其安全性问题而禁忌应用于失代偿期肝硬化患者。

·对于符合肝移植条件的患者，同时考虑进行肝移植。

·密切监测患者的抗病毒治疗不良反应的发生，例如，肾功能不全和乳酸酸中毒。

·抗病毒治疗并未消除HCC的风险，应该继续进行HCC监测。

CHB妊娠女性的治疗

8A. 对于HBV DNA水平>2×10⁵ IU/ml的HBsAg阳性妊娠女性，建议抗病毒治疗，降低围产期HBV传播风险。（证据质量和确定性：低； 推荐强度：有条件的）

·所有HBsAg阳性母亲的婴儿均应接受免疫预防（HBV疫苗联合或不联合乙型肝炎免疫球蛋白）。

·在妊娠女性中进行抗病毒研究的药物只有LAM、LdT和TDF，首选TDF。尚未对TAF应用于妊娠妇女进行研究，抗逆转录病毒药物治疗登记中心尚无数据报告TAF在妊娠中的安全性，因此，尚无充分证据推荐妊娠期应用TAF。

·多数研究于妊娠28～32周开始应用抗病毒治疗。

·多数研究于新生儿出生时至产后3个月内停用抗病毒治疗。对于停止治疗的女性，应该每3个月监测1次ALT水平，持续6个月。

·常规推荐抗病毒治疗的HBV DNA水平的数据有限，HBV DNA水平>2×10⁵ IU/ml是保守的推荐意见。

·应基于非妊娠女性的推荐意见对免疫激活期CHB妊娠女性进行治疗。

·并不禁忌母乳喂养，这些抗病毒药物在母乳中分泌极少，不太可能有明显毒性，应与母亲讨论婴儿低水平抗病毒药物暴露的未知风险。

·关于妊娠和母乳喂养期间服用抗病毒药物母亲婴儿的长期安全性，尚无充分数据。

·由于尚无充分数据支持剖腹产有益。

8B. 对于HBV DNA水平≤2×10⁵ IU/ml的HBsAg阳性妊娠女性，不推荐应用抗病毒治疗降低围产期HBV传播风险。（证据质量和确定性：低； 推荐强度：强）
CHB儿童患者的治疗

9A. 对于有ALT升高和可检测到HBV DNA水平的HBeAg阳性儿童（年龄为2～<18岁），建议进行抗病毒治疗，目标为获得持续的HBeAg血清学转换。（证据质量和确定性：中等； 推荐强度：有条件的）

·多数研究要求ALT升高（>1.3×ULN）至少6个月和HBV DNA升高作为纳入标准。鉴于儿童期的HBV DNA水平通常很高（>10⁶ IU/ml），尚无依据用于推荐进行治疗的HBV DNA水平的下限值。然而，如果观察到HBV DNA水平<10⁴ IU/ml，或可推迟治疗，直至除外其他引起肝病的原因及自发性HBeAg血清学转换。健康儿童ALT的ULM尚未确立，它不仅因性别，还可因年龄、青春发育期和体质指数而异。尽管并非所有研究都仔细剔除了超重儿童，但是，这些所报告的建议婴儿期后女童和男童的正常ALT水平截点值分别为22～31 U/L和25～38 U/L。用于诊断CHB时，与成人的推荐意见保持一致，建议男童和女童用于指导管理决策的正常ALT水平ULN分别为35 U/L和25 U/L。

·IFNα-2b被批准用于年龄≥1岁的儿童；LAM和ETV被批准用于年龄≥2岁的儿童；Peg-IFNα-2a（剂量为180 μg/1.73 m²体表面积，最大剂量为180 μg，每周1次）尚未被批准用于CHB儿童患者，但是已被批准用于年龄≥5岁的慢性丙型肝炎患者，医务人员可以考虑将Peg-IFNα-2a用于慢性HBV感染的儿童患者。

·与LAM相比，应用ETV治疗与发生病毒耐药的风险较低有关。

·TDF被批准用于年龄为12岁或12岁以上的儿童。尚未对TAF应用于儿童进行研究，因此，尚无充分数据推荐将TAF用于年龄≥12岁的儿童。

·应用IFN-α-2b的疗程为24周。

·研究认为口服抗病毒药物的疗程为1～4年。与成人推荐意见一样，应用口服抗病毒药物时，可以谨慎应用HBeAg血清学转换作为治疗终点，继续巩固治疗12个月。目前还不清楚更长时间的巩固治疗是否可降低病毒学复发率。

·对于停止抗病毒治疗的儿童患者，应对病毒血症复发、ALT水平升高和临床失代偿进行监测，每3个月1次，持续至少1年。

9B. 无论HBV DNA水平，对ALT持续正常的HBeAg阳性儿童（年龄2～<18岁）不建议抗病毒治疗。（证据质量和确定性：极低; 推荐强度：强）

·尚未明确界定儿童的ALT正常值，建议将男童和女童用于指导管理决策的ALT的ULN分别为35 U/L和25 U/L，用于指导管理决策。

·尽管一些IFN研究纳入ALT值正常的儿童患者，口服抗病毒药物研究并未纳入ALT值正常的儿童患者。

                                                                             （张福奎 译）

《中国医学论坛报》2018年4月19日版 D1、D4版