作者：天津医科大学总医院消化内科 张馨  赵威 王邦茂

王邦茂教授

2017年度，食管疾病临床及基础研究方面取得了较大进展，特别在胃食管反流病（GERD）、食管早癌、贲门失弛缓症以及嗜酸性粒细胞性食管炎的病因、诊断和治疗方面，人们有了更深的认识。在本期《消化肝病周刊》，王邦茂教授等主要将这些疾病1年来基础及临床研究的最新进展总结。

胃食管反流病

• 不同地理区域人群中有胃食管反流症状者占比差异显著

一项回顾了2016年9月之前发表的针对胃食管反流症状人群的调查研究的荟萃分析中，总共纳入102项研究，460984例受试者，结果显示，即使采用严格的定义（即每周至少出现1次症状，连续12个月），每6人中就有1人报告出现胃食管反流症状。有研究还表明，不同地理区域人群出现胃食管反流症状者的比例差异显著，这一比例在美国中部地区为19.6%，亚洲为10%，东南亚地区较低，为7.4%。

另一项于2015年11月至2017年1月期间在俄罗斯进行的研究中，研究者随机选择了俄罗斯几个城市的6132例在初级卫生保健机构就诊的患者进行问卷调查，结果显示，俄罗斯人群中GERD患病率高达34.2%。最新调查研究也显示，蒙古人群中的GERD患病率为28.9%。

最近一项我国的回顾性研究分析了2013年至2016年期间接受高分辨率食管测压（HRM）和24 h阻抗-pH监测的有烧心症状的患者，应用罗马Ⅳ标准定义的疾病类型，发现我国有烧心症状的患者中仅约不到50%为真正的GERD患者，烧心患者中42%为GERD，其余为功能性烧心或反流高敏感。

• 病因研究

2017年美国消化疾病周（DDW）会议报道了GERD领域的若干进展。

有研究发现，食管前列腺素E2（PGE2）的过度表达在GERD患者烧心症状的产生中起重要作用。一项对17例非糜烂性反流病（NERD）患者、11例糜烂性食管炎（EE）患者和15例健康受试者的远端食管进行内镜活检的研究结果表明，NERD或EE患者的食管PGE2水平显著高于健康受试者，且食管PGE2水平与烧心发生频率之间存在显著相关性（P<0.01），组间PGE2受体亚型（EP1～4）的mRNA表达水平均无显著差异。

也有研究评估了不同类型GERD患者的食管黏膜中不同炎性细胞因子的表达情况，结果发现，黏膜白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）的表达水平可能与不同亚型的GERD发病相关。

在GERD病因方面，还有多种其他假说。

有学者将人的食管鳞状细胞系暴露于酸性胆汁酸盐，评估后者对食管黏膜的缺氧诱导因子（HIF）激活、p65功能、促炎因子产生和免疫细胞迁移的影响，结果发现了暴露于酸性胆汁酸盐会使食管鳞状细胞的HIF-2α稳定表达，引起促炎因子增多导致反流性食管炎发生的机制。

有研究者发现，胆囊收缩素能诱导健康志愿者的食管纵行肌收缩和食管下括约肌（LES）松弛。因此，肠道胆囊收缩素平衡失调是否是GERD发病的病理生理学机制之一尚有待阐明。

NERD小鼠的食管黏膜通透性明显增加，黏膜暴露于酸性环境时跨细胞膜电阻明显降低，给予瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）受体拮抗剂或激动剂，可以降低NERD小鼠食管黏膜的通透性。急性色氨酸耗竭可显著降低化学刺激食管时的疼痛阈值，但不影响食管对机械、热、电刺激的敏感性，这可能揭示了GERD患者食管症状的产生机制。这些研究结果将有助于对难治性GERD或者功能性烧心的理解和治疗。

有研究显示，反流引起的DNA损伤是由线粒体活性氧（ROS）激活烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)氧化酶介导的，抑制ROS产生的试剂如夹竹桃麻素（apocynin）不仅可以特异性地抑制NADPH氧化酶，而且可以清除线粒体ROS，这一路径可能成为保护食管上皮免受酸和胆汁酸损伤以及防治肿瘤发生的有效方法。

还有研究发现，控制脑-肠轴信号转导的G蛋白β3亚基（GNβ3）基因与GERD患者食管症状的严重度有关。具有GNβ3的3个单核苷酸多态性（SNP）位点的隐性等位基因，可预测比较严重的食管症状和较高的贝克焦虑和抑郁量表评分。这提示单核苷酸多态性（SNP）可能与GERD症状的产生相关。

• 诊断进展

胃上型嗳气和反刍症状常常被误诊为GERD而被延误诊断，餐后高分辨率阻抗测压（PP-HRIM）是诊断胃上型嗳气和反刍的有效方法。一项对94例质子泵抑制剂（PPI）治疗无效的GERD患者进行PP-HRIM评估的回顾性分析发现，76%的患者存在餐后食管阻抗异常，其中42%为胃上型嗳气，20%为反刍，仅14%为反流。各组患者之间年龄、症状、胃食管连接处收缩力、食管腔内阻抗-pH曲线有显著差异。这项研究提出，PP-HRIM可用于明确PPI治疗无反应的“GERD”症状机制。

一项研究分析了包括一项来自英国的针对52例受试者的临床试验和一项来自丹麦和德国的针对134例受试者的随机对照双盲试验的数据，评估烧心、反流和消化不良问卷（HRDQ）在GERD患者症状严重程度评估中的准确性。结果提示，基于无症状期持续小于3天或大于等于3天的分类正确率，HRDQ值0.7为最佳临界值。HRDQ可以有效并可靠地评估GERD症状严重程度，可用于临床试验中结局的判断。

最近的GERD全球指南在疾病诊断方面也呈现出一些新进展：① 在定义生理性和病理性反流方面，共识定义了pH监测和pH-阻抗监测阈值，其中包括一个不确定的“灰色地带”，需要进一步的证据来证实GERD诊断。② 酸暴露时间<4%为生理性反流，>6%为病理性反流，两者之间被认为是临界状态。酸暴露在临界状态时，需要额外的临床或生理学证据来确认或否定GERD诊断。③ 单独进行反流监测无法确诊GERD时，建议应用新的pH-阻抗指标或其他辅助监测手段，如组织学检查和HRM等。④ 结合HRM检查得到的数据，重新制定了食管收缩运动和胃食管交界处运动类型的分类。

• 新型治疗方法

1. 一般治疗

最近，有研究表明，腹式呼吸锻炼有助于持续改善GERD患者的嗳气等症状和生活质量，可作为GERD患者药物治疗的辅助手段；腰带压迫可明显加重GERD患者餐后酸反流，因此建议GERD患者避免餐后紧系腰带。

2. 药物治疗

荟萃分析结果表明，尽管按需质子泵抑制剂（PPI）治疗未被批准作为标准治疗方法，但其治疗轻度GERD（NERD）疗效显著优于连续PPI治疗，对于对2周PPI治疗无反应的患者，后期PPI治疗疗效有限，因此，对于这类患者早期调整治疗可能更合适。

其他药物治疗方面，一些最新研究提到，在存在因酸暴露引起食管病理性改变的难治性GERD患者中，一种新型钾离子竞争性酸阻断剂富马酸沃诺拉赞的胃酸抑制作用更强，且在控制食管酸暴露，改善症状和促使侵蚀性食管炎病变愈合方面比PPI更有效。另一些研究提到，一种新型前列腺素EP1受体拮抗剂ONO-8539可显著减少健康男性受试者一过性食管下括约肌松弛的次数，提示ONO-8539有可能成为一种新的GERD治疗药物。

3. 非药物治疗

非药物治疗方面，研究表明，经口无创胃底折叠术是改善GERD患者生活质量最有效的治疗方式。

另有研究发现，在中国GERD患者中，腹腔镜Dor胃底折叠术治疗与Nissen胃底折叠术治疗比较，疗效无显著差异，但前者吞咽困难进展率显著低于后者，故推荐腹腔镜Dor胃底折叠术作为中国GERD患者治疗反流的标准术式。

此外，有研究发现，新兴的黏膜切除术联合折叠术（RAP疗法）治疗GERD可能有效且具有持续抗反流作用。目前RAP疗法的主要获益包括：不受既往手术史的限制、避免全麻、手术时间短以及器械花费低等。

新型内镜缝合技术治疗难治性GERD安全可靠，关于其短期疗效的研究表明，接受此疗法治疗后，患者生活质量评分均得到改善，该技术适用于前期腔内治疗失败、外科解剖改变或存在食管裂孔疝的患者。

此外，还有研究者发现，使用 Linx 磁环在控制 GERD 患者的反流和烧心症状方面比PPI更有优势。

食管上括约肌辅助装置（UESAD）是一种非药物的非侵入性装置，可 改善可疑反流相关的喉疾病患者的喉部反流以及夜间反流症状，唾液胃蛋白酶浓度基线升高的患者更有可能从该治疗中获益。

食管癌早期诊断

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率居我国各类肿瘤发病率的第6位。

食管癌发病隐匿，多数患者早期没有明显的不适症状或仅存在非特异性症状，早期诊断困难。

内镜检查是目前诊断早期食管癌的重要方法。随着内镜技术的不断发展，形成了以窄带成像技术（NBI）、内镜智能分光比色技术（FICE）以及蓝激光成像技术（BLI）为代表的新型光学高清内镜系统。其中BLI是一种利用窄带光进行观察，应用激光来显示黏膜表层及深层微细血管与结构的技术，通过色彩的对比，可以增加微血管以及微结构的对比度，从而凸显病灶。

BLI联合高分辨放大内镜（ME）可以使观察到的消化道表面的细微结构更加鲜明。ME可将胃黏膜放大几十甚至上百倍，与BLI联合使用，对黏膜微血管结构（MV）和表面结构（MS）的显示更加清晰，对黏膜可疑病灶与正常组织之间的分界线显现也更加清晰，有助于诊断病变的良性和恶性，并为有效判断病变的浸润深度提供依据。

嗜酸性粒细胞性食管炎

嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）在20世纪90年代才被认为是一种临床病理学疾病。如不及时治疗，EoE会随时间推移而进展为以吞咽困难和食管狭窄为特征的纤维狭窄性疾病。西方国家近20年来的EoE发病率和流行率一直在急剧上升。一项纳入793例EoE患者的多中心调查显示，EoE主要影响男性患者（72%）。

EoE诊断主要为具有嗜酸性粒细胞炎症的组织学证据，即每个高倍视野下至少15个嗜酸性粒细胞。2011年前，要求必须在食管中检测出嗜酸性粒细胞且应用PPI试验性治疗8周后嗜酸性粒细胞持续存在才符合诊断标准。最新公布的欧洲指南建议将PPI作为EoE的一线治疗药物，而不是作为诊断标准中的项目。

在监测方面，目前仍缺乏监测疾病进展的简便方法。患者须接受重复内镜检查以进行监测，且内镜下黏膜下层活检成功率较低，严重降低患者生活质量及影响本病的临床研究。迄今为止，潜在的生物标志物与简便的内镜及组织学监测方法尚未取得进展。

治疗目标是减轻炎症并阻止疾病进展到纤维化状态。一线治疗方案是PPI、局部应用糖皮质激素（CS）和经验性食物剔除。有文献表明，PPI可阻断转录激活因子6和IL-13诱导的信号传导，从而减少了嗜酸细胞活化趋化因子3的产生，因而可能具有抗嗜酸性粒细胞的作用，这可能解释了PPI对某些EoE患者治疗有效的原因。

此外，多项系统评价和荟萃分析结果显示，局部CS的疗效上结果不甚相同。针对EoE治疗药物的大样本、多中心、设计严谨且评估标准统一的临床研究非常必要。激素治疗安全性的证据也不足。需要更多临床研究数据，为制定指南性文件提供重要依据。

贲门失弛缓症

贲门失弛缓症是一种非常罕见的病症，欧美国家年发病率在1/10万左右，国内尚无相关统计学资料，但近年发病率呈上升趋势。关于病理生理学机制，目前认为贲门失弛缓症是抑制性和兴奋性神经平衡失调导致食管平滑肌收缩，食管下括约肌不能松弛及食管体部平滑肌失蠕动所致。但具体病因尚未明确。

常见治疗药物有钙拮抗剂，硝酸酯类等药物，由于具有副作用，目前应用受限。

气囊扩张是贲门失弛缓症的传统疗法之一，方法是通过拉伸环形肌纤维来降低食管下括约肌（LES）静息压力，并发症包括穿孔、胸痛和GERD。

经口内镜肌切开术（POEM）的出现为贲门失弛缓症提供了另一种治疗手段。研究表明，POEM是一种安全有效的方法。POEM相对于传统手术的优势在于，从食管到胃的肌肉切开长度可根据个体情况调整。一项纳入26例POEM组患者和40例球囊扩张组患者的回顾性研究表明，在Ⅰ型和Ⅱ型贲门失弛缓症患者的短期随访中，POEM疗效均优于球囊扩张。最近一项美国的回顾性、单中心研究表明，POEM（42例）治疗的近期效果与腹腔镜下Heller手术（84例）类似。POEM治疗中切开LES会增加胃食管反流风险，最新数据表明，POEM术后胃食管反流发生率为20%～46%。

小结

2017年，食管疾病的临床及基础研究均取得了较明显的进展，但是在病因方面，尚有更多的未知领域有待进一步深入研究，需要更深刻地理解食管疾病的成因，开发新的治疗靶点；也亟需更大规模、严谨的多中心临床研究提供针对相关疾病新疗法的有效性及安全性数据。

《中国医学论坛报》2018年3月29日D1-2版