作者：复旦大学附属华山医院心内科 谢坤 李勇

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是致动脉粥样硬化最确切的危险因素。20世纪90年代初，4S研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study）就已经证实了在心绞痛或心肌梗死的患者中，辛伐他汀20 mg使总胆固醇下降25%，LDL-C下降35%，冠心病死亡更是下降了42%，总死亡率下降30%，由此拉开了他汀降低胆固醇治疗的序幕^[1]。

到后他汀时代，IMPROVE IT研究、FOURIER研究、ODYSSEY OUTCOMES研究也先后证实了依折麦布、PCSK9i在他汀的基础上进一步降低LDL-C和心血管终点事件中的获益。IMPROVE IT研究纳入18144例急性冠脉综合征患者，发现辛伐他汀+依折麦布能使LDL-C进一步下降22%，心血管终点事件下降7%^[2]。FOURIER研究纳入27564例冠心病经他汀治疗后LDL-C≥1.8 mmol/L的受试者，证实了在他汀的基础上加用依洛尤单抗，LDL-C从93 mg/dl下降至30 mg/dl，主要终点事件也显著下降15%，次要终点事件下降20%^[3]。ODYSSEY OUTCOMES研究纳入18924例急性冠脉综合征且LDL-C≥1.8 mmol/L的受试者，在他汀治疗的基础上加用阿利西尤单抗，结果显示阿利西尤单抗能进一步使主要终点事件下降15%^[4]。

然而PCSK9i因其价格和注射剂型使它在临床的应用受到一定限制，依折麦布目前是最常用的较温和的非他汀类降脂药，但其在他汀基础上进一步降低LDL-C的幅度为15%～25%。因此到目前为止，他汀治疗仍然是动脉粥样硬化防治的基石。但是临床上7%~29%使用他汀的患者会出现肌痛或肌损，以至于无法耐受长期他汀的治疗，使得这部分他汀不耐受的患者的治疗方案存在一定空缺。

Bempedoic Acid是一类新型的非他汀类降脂药，它能抑制肝脏胆固醇的合成，其靶点在HMG CoA还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACL）。Bempedoic Acid是前体药物，它只在肝脏而不在骨骼肌代谢为活性成分，因此它不会发生骨骼肌相关症状。

Ⅱ期临床研究证实Bempedoic Acid 180 mg单药降低LDL-C的幅度为30%，和依折麦布联用降低LDL-C的幅度为48%。Ⅲ期临床研究CLEAR-Tranquility、CLEAR-Serenity、CLEAR-Wisdom、CLEAR-Harmony研究先后证实了在他汀不耐受人群、小剂量他汀人群、家族性高胆固醇人群（HeFH）中降低LDL-C幅度为13.9%~28.5%。

因此在2020年，Bempedoic Acid已经获FDA批准上市。但是它的心血管终点事件的获益仍待证实。终于，在今年ACC会议上，CLEAR Outcome研究结果公布，这一结果同步发表在《新英格兰杂志》上，Bempedoic Acid的心血管终点事件获益如期揭晓，让我们来仔细分析。

CLEAR Outcome研究共纳入13970例无法接受或不愿意接受他汀治疗的ASCVD或ASCVD高危患者，随机分为Bempedoic Acid 180 mg组和安慰剂组，Bempedoic Acid组22.9%使用了小剂量他汀，11.5%使用了依折麦布，安慰剂组22.5%使用了小剂量他汀，11.6%使用了依折麦布，基线LDL-C水平为139 mg/dl。平均随访40.6个月，结果发现和安慰剂相比Bempedoic Acid降低LDL-C水平21.1%，主要终点事件显著下降13%（HR 0.87；95%CI 0.79~0.96，P=0.004），致死或非致死性心肌梗死显著下降23%（HR 0.77；95% CI 0.66~0.91，P=0.002），冠脉血运重建显著下降19%（HR 0.81；95% CI 0.72~0.92，P=0.001）。但是致死或非致死性脑梗、心血管死亡和全因死亡在两组间并无显著差异（图1）。

图1 CLEAR Outcome研究结果

安全性方面，Bempedoic Acid组痛风发生风险增加（3.1%vs2.1%）、胆石症发生风险增加（2.2%vs1.2%）、肝酶水平升高风险轻度增加（4.5%vs3.0%）、肾脏事件发生风险轻度增加（11.5%vs8.6%）。

与前期的降脂药物临床研究相比较，CLEAR Outcome研究结果并未显得非常突出。首先Bempedoic Acid在130 mg/dl的基线上降低LDL-C 21.1%，其降脂效果较温和，接近中等强度他汀；其次Bempedoic Acid虽然降低主要终点事件13%，但并未能降低心血管死亡和全因死亡；再次Bempedoic Acid除了减少肌损和肌病，仍然存在其他痛风、胆石症、轻度肝酶升高等副作用；另外CLEAR Outcome研究中大多数患者是并没有他汀治疗的背景，由此在他汀的基础上加用Bempedoic Acid的相关数据仍然是未知的。

因此目前尚不足以将Bempedoic Acid完全作为他汀类药物的替代治疗，而是在中低危他汀不耐受人群、中高危人群及HeFH人群足剂量他汀基础上为了进一步达标的联合治疗中，Bempedoic Acid可以作为众多非他汀治疗中的一个选择。

Bempedoic Acid是一类新型的非他汀类降脂药，作用于HMG CoA还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶，CLEAR Outcome研究证实了Bempedoic Acid能较温和地降低LDL-C，并能同时降低主要终点事件，且没有肌痛的副作用。Bempedoic Acid能单药使用或和他汀类、非他汀类联合使用，可作为他汀不耐受人群或他汀治疗后仍不达标的联合治疗的选择。

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