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遗传因素在糖尿病大血管病变发病中的作用

2021-01-27作者：壹声观点

糖尿病非原创

作者：上海交通大学附属第六人民医院李连喜

糖尿病大血管病变的发生受遗传因素调控。目前研究认为，与糖脂代谢和凝血反应等相关的基因的多态性可通过影响体内相关基因表达产物的水平来改变血糖代谢、血脂代谢、凝血因子和纤溶酶活性、血管内皮细胞和平滑肌结构功能等，最终影响了糖尿病大血管病变的发生和发展，因此，遗传因素在糖尿病大血管病变发病中起着重要的作用。目前研究较为充分的有以下几种相关基因。

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胰岛素信号转导相关基因

胰岛素受体样底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）是一种胞膜受体蛋白，与胰岛素结合后发生磷酸化，进而与一些细胞信号蛋白结合从而调节下游信号通路。目前研究发现IRS-1在糖尿病大血管病变中发挥重要的作用。例如，Jansson等研究发现，低IRS-1水平的患者大都伴有胰岛素抵抗及动脉内膜中层厚度（intima mediad thickness，IMT）明显增厚。低IRS-1表达水平既反映患者存在胰岛素抵抗，也提示患者早期大血管病变的存在。IRS-1基因在人群中存在多态性，目前研究较多的是G972突变，即在密码子第972位置出现甘氨酸-精氨酸突变，引起IRS-1功能破坏，从而导致胰岛素敏感度下降、胰岛素抵抗以及血脂异常。

此外，研究还发现，糖尿病合并大血管病变者与无大血管病变者脂联素（ADPN）单核苷酸多态性（SNP）45和SNP276基因型频率有显著差异，合并有大血管病变者GG基因型频率显著升高，提示GG基因型可能是糖尿病大血管病变发生的易感基因型。

肾素-血管紧张素系统相关基因

人类血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因位于第17号染色体短臂2区3带，以第16内含子内是否存在ALu重复序列，可分为插入型（Insertion，II）、缺失型（Deletion，DD）以及杂合型（DI）。目前研究认为，DD基因型与高水平ACE表达有关，其余基因型的影响次之。而ACE基因多态性可能通过影响胰岛素抵抗，进而影响糖尿病大血管病变的发生及发展。

脂质代谢相关基因

胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）的主要作用是促进各脂蛋白之间脂质的交换和转运。CETP基因多态性可能通过影响血循环中高密度脂蛋白（HDL）水平，进而参与糖尿病大血管病变的调控。目前研究发现，CETP基因中第一内含子TaqIB基因多态性包括B1B1、B1B2和B2B2基因型。而B2B2等位基因携带者较B1B2及B1B1等位基因携带者血浆HDL平均水平显著升高。与此研究结果一致，研究发现B2B2等位基因携带者的糖尿病患者大血管病变发生率显著降。

凝血调节相关基因

凝血增强和附壁血栓形成参与了大血管病变的早期病理改变。β纤维蛋白原基因多态性与纤维蛋白原水平关系密切，而β-455G/A是β纤维蛋白原基因多态性中研究较为广泛的位点。A等位基因与纤维蛋白原升高呈正相关。目前研究认为，β纤维蛋白原基因β-455G/A位点的多态性是糖尿病大血管病变发生的重要因素之一。

炎症因子相关基因

炎症反应参与调控动脉粥样硬化的形成，各种炎症因子也是诱发糖尿病大血管病变发生及发展的重要因素之一。研究报道发现某些炎症因子基因如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1α、白细胞介素-1β、白细胞介素-8等基因多态性与糖尿病大血管病变的发病也有一定的相关性。

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来源：糖甲大院