作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 黄峻

2022年欧洲心脏病学会（ESC）大会上，心衰领域中广受关注的莫过于DELIVER试验（应用达格列净）。这是钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT2i)在射血分数保存的心衰（HFpEF）患者中的临床试验（EMPOROR-preserved，恩格列净）取得成功之后，又一次的重大探索。心衰学者一直满怀期待又惴惴不安地等待着。研究结果如为阴性，将产生颠覆性影响，质疑SGLT2i用于HFpEF的价值，危及心衰现代治疗的架构。研究的阳性结果，使SGLT2i再次绽放光彩，奠定了此类药治疗包括HFpEF在内的各种心衰的基石地位，一骑绝尘，成为津津乐道的新议题，但也留下了一些必须思考的问题。

让我们思考一下，数年之前研究者会如何设计这个试验。SGLT2i对射血分数降低的心衰（HFrEF）的疗效已得到证实，而HFpEF患者可否获益尚未知。传统药物均不能使此类患者获益。射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）则从未有直接的临床研究。因此，研究者必定会把目标人群放在后两种类型。既往的试验一是均在稳定性心衰患者中进行，二是大多选择低中风险的心衰人群，故研究者会在目标人群中包括不稳定者和高风险患者。此外，随着射血分数改善的心衰（HFimEF）的出现，以及其他尚未研究过的特定亚组人群受到关注，必然会吸引研究者的视线。如果在一项新试验中可以对上述问题做出回答，岂非最佳选择？何况SGLT2i确是心衰的良药，大获成功的概率很高。这应该就是研究者当时的沙盘推算和研究设计的思路。DELIVER研究者正是这么做的。

试验设计的样本量远超同类的研究，显然研究者的计算，是要有足够的把握度检出众多预设亚组的统计学上差异的显著性。

研究的基本情况

该研究为随机对照试验（RCT），纳入成年（≥40岁）有症状和射血分数（LVEF）＞40%，有或无糖尿病的心衰患者。旨在评价达格列净对心血管死亡、因心衰住院或急诊心衰就医（主要复合终点）的影响及药物的安全性。采用事件驱动的设计。中位数随访2.3年。二级终点为因心衰恶化和心血管死亡的总数、8个月时与基线相比的KCCQ总体症状评分改变、心血管死亡和全因死亡。

从2018年8月至2022年11月，在20个国家353个中心筛选10420例，共纳入6263例，随机接受达格列净（10 mg/d）或安慰剂。平均年龄72岁，女性44%，心功能Ⅱ级75%。基线LVEF平均为54.2%，NT-proBNP中位数716 pg/mL或1399 pg/ml（伴房颤或房扑）。LVEF改善的患者（HFimEF）占18%。合并高血压89%、2型糖尿病45%、房颤或房扑57%。平均体重指数（BMI）29.8 kg/m²，≥30 kg/m²占45%。未因心衰住院者占60%，30天或90天内有因心衰住院者分别为10%和16%。

纳入的患者包括一些特征鲜明、临床上存在疑问的亚组人群。

HFmrEF心衰

此类患者可能存在不同的病因机制和亚型特征，且对治疗的反应有所不同。HFrEF治疗药物如“金三角”有效，但其中LVEF较高的患者，预期获益减少。

HFimEF

药物、器械治疗和血运重建术的积极和恰当应用，均对HFrEF患者有效。越来越多的HFrEF患者会出现LVEF改善和“健康”状态的长期过程，代表了心衰中正在逐渐增加的一个重要队列。与HFrEF比较，临床事件的风险似较低。不过，患者仍存在LVEF再降低和发生心衰事件的风险。此类患者缺乏治疗推荐，因为如LVEF已＞40%，便除外HFrEF试验；HFpEF试验又排除既往LVEF≤40%患者。

因心衰住院的不稳定患者

一旦病情稳定，停用静脉药物治疗至少12小时即可纳入。共纳入近1千例住院的或90天内住过院（即心衰易损期）的患者。这些患者都是通常的心衰研究排除的对象。亚洲患者比率较高。纳入患者中1/5病例来自亚洲，占比最大。晚近的HFpEF试验中显示该地区心衰负荷高，且有独特的临床表现，如合并糖尿病较多，较年轻和瘦小，事件发生率较高等。

尚未研究过的人群

LVEF＞60%的心衰患者，通常采用HFpEF的治疗方案，似合情合理，但并无确切证据。类似的还有HFpEF中常见的肥胖、房颤（持久性或阵发性）、老年和衰弱人群等。

DELIVER要求做好常规的基础治疗，恰当处理合并症如高血压和糖尿病等。并未给予一个“标准”方案，因涉及广泛的、不同类型心衰人群，这反而是恰当的。从基线资料看，各种药物的使用率与其他研究的同类患者情况（如TOPCAT、PARAGON等） 相似，显示基础治疗达到优化。

主要终点

总体人群中主要复合终点发生率达格列净组512例（16.4%）较安慰剂组（610例，19.5%）显著降低18%（HR 0.82，95％CI 0.73~0.90，P＜0.001）。在LVEF＜60%人群的分析结果与总体人群结果相似（HR 0.83，95% CI 0.73~0.95，P=0.009）(附图表)。

二级终点

总体人群中心血管死亡和首次与再次因心衰恶化事件的数量，达格列净组显著低于安慰剂组（HR 0.77，95% CI 0.67~0.89，P＜0.001）;

LVEF＞60%人群主要终点结果和总体人群相似（HR 0.83，95% CI 0.73~0.95，P=0.009）。在LVEF＜60%人群中的情况亦如此（HR 0.77，95% CI 0.65~0.90，P=0.002）。

主要复合终点组分的发生率在总体人群和LVEF＜60%人群这两个人群中，均显示达格列净组获益，包括因心衰恶化显著降低21%（HR 0.79，95% CI 0.69~0.91）。心血管死亡（HR 0.88，95% CI 0.74~1.05）和全因死亡（HR 0.94，95% CI 0.83~1.07）分别降低12%和6%，与整体结果呈一致的降低趋势。

基线至8个月时KCCQ总体症状评分，达格列净与安慰剂组相比获益［胜率（win ratio）1.11，95％CI 1.03~1.21,P=0.009；基线和8个月生存的矫正差异为2.4，95% CI 1.5~3.4）］，提示可缓解心衰症状和提高患者的生活质量。

亚组分析

在预设的亚组中达格列净对主要复合终点的疗效是一致的，包括有无糖尿病、住院期间或出院后30天内纳入的人群与在上述时间未发生心衰的人群，以及既往有或无LVEF≤40%，且在纳入时已改善至＞40%的患者（即HFimEF）。此外，其他预设亚组如肥胖、房颤、衰弱等的结果也一致向好。在确认新冠（COVID-19）的患者中预设的新冠易感性分析，结果显示两组结果相似。

DELIVER研究表明，SGLT2i的获益可以扩展至LVEF＞40%的所有心衰患者，主要是HFmrEF和HFpEF。达格列净较之安慰剂组，显著降低了主要复合终点（因心衰恶化或心血管死亡发生)的风险; 这一复合终点的3个组分(因心衰恶化可区分为未预期的心衰住院或心衰急诊）中的每一个，达格列净组均少于安慰剂组。在LVEF＞60或＜60%的人群中获益无明显差异，其他亚组亦如此，提示达格列净的疗效可以同样地覆盖这些亚组人群。DELIVER成为自DAPA-HF（2019年）开始的SGLT2i一系列心衰研究的收官之作，夯实了此类药物的霸主地位。

达格列净使HFimEF获益

晚近的综述和指南均聚焦于这样的事实，即LVEF虽已明显改善，但HFimEF较之无心衰史的患者，临床结局恶劣（2022美国心衰管理指南）。一些试验表明，当HFimEF患者停用有效的治疗药物，临床结局会更加恶化。DELIVER试验证实加用SGLT2i，可为仍有症状的此类心衰患者提供进一步的保护。

对LVEF正常患者的影响

DELIVER试验中设立一个主要分支的分析，即评价除整体外，对LVEF小于和大于60%患者的主要终点的作用，是基于如下考虑：此前的若干试验中发现，应用神经内分泌调节药物对在正常范围LVEF（＞60%）患者的获益有可能降低。尽管EMPEROR-preserve试验提示在LVEF最高范围的患者，可能呈现获益减少趋势，但在DELIVER试验中并未见到与LVEF相关的异质性的证据，LVEF＞60%和LVEF＜60%的两组人群，总体治疗效果十分相似。

长期使用，安全性好

总体上严重不良事件发生率（包括死亡）达格列净组和安慰剂组分别为43.5%和45.5%;导致停药的不良事件两组均为5.8%，无差异。

达格列净与安慰剂比较，并未显著降低心血管死亡。DELIVER的阳性结果不容置疑，但仍留下了这个遗憾。这种情况在近几年的SGLT2i研究中曾不断出现，在心衰中似成了“常态”(如VICTORIA、GALACTIC-HF试验)。这就是循证医学和RCT研究，用事实和证据来讲话，显示客观和公正。

DELIVER研究样本量如此厐大，为什么也会是这样？该研究安慰剂组（LVEF＞40%）的心血管死亡发生率很低，低于DAPA-HF中安慰剂组HFrEF（LVEF＜40%）患者（DELIVER试验为3.8个事件/100例/年，DAPA-HF为7.9个事件/100例/年），从而使DELIVER试验缺乏足够的把握度，来分析和检出达格列净对心血管死亡的单独的影响。而且，DELIVER研究纳入患者合并症负荷高，LVEF水平高，还包括因心衰出院前和出院后早期（易损期）的不稳定患者，心功能Ⅲ级和Ⅳ级比率也较大，属于较高危的人群，与大多数主要纳入中低危患者的试验迥然不同，然而，安慰剂组心血管死亡之低实在出乎预料，究竟是纳入人群其实风险没有那么高，抑或现代优化的基础治疗改变了患者整体状况，尚需进一步探讨。

DELIVER发现的问题，如何解决？

办法之一，未来需要进行在风险较高心衰人群中的临床试验，或历时更长的试验。

办法之二是将若干同类型RCT试验合并做荟萃分析，以便更为强有力地来评价SGLT2i对病死率的获益。

DELIVER试验和EMPEROR-preserve试验的比较

两者十分相似，均应用SGLT2i，对象均为LVEF＞40%的心衰患者，纳入和排除标准，以及主要复合终点均相同。两者的研究结果也完全一致，这就使SGLT2i对HFpEF和HFmrEF疗效的证据等级，可以提升一级，达到A级水平，推荐级别也必然相应地提高。

DELIVER试验不同于EMPEROR-preserve的，是应用达格列净，而不是恩格列净，并且纳入了HFimEF患者。除了EMPEROR-preserve试验中已发现的信息，DELIVER试验有了新的发现：预设亚组分析表明，达格列净同样使LVEF≥60%或 LVEF改善至＞40%的患者获益。此外BMI≥30 kg/m²的患者和那些症状较严重（NYHA Ⅲ级或Ⅳ级）患者亦可获益。

DELIVER试验和EMPEROR-preserve试验的荟萃分析

结果显示达格列净和恩格列净可显著降低LVEF＞40%心衰患者的主要复合终点20%（HR 0.80，95% CI 0.73~0.87）和因心衰恶化的风险21%（HR 0.79，95% CI 0.69~0.90）;降低心血管死亡12%（HR 0.88，95% CI 0.77~1.00，P=0.052）;可缓解心衰症状和临床状况，且在起始治疗后数月内即可奏效;这种获益在预设的亚组中具有一致性。

不过，心血管死亡降低遗憾地仍未达到统计学上的显著性差异。两项研究的合计样本量逾万，未能显著降低心血管死亡，很可能与LVEF＞40%心衰，尤其HFpEF患者群体存在的显著异质性相关，提示在应用SGLT2i基础上，仍必须加强对不同亚型患者的特殊治疗，才能收相得益彰之效。

5项临床试验的荟萃分析

包括上述两项试验(对象为LVEF＞40％患者)，以及另外3项对象为LVEF≤40％的试验（DAPA-HF、EMPEROE-reduced和SOLOIST-WHF），共2万多例。结果总体上显示，SGLT2i具有显著降低病死率和心衰恶化风险的有益作用，适用于广泛的有症状的心衰。因此，SGLT2i可以优先应用于所有的心衰患者，不论LVEF水平和心衰类型、病因和合并症，以及在哪一级医疗单位治疗。

2022美国心衰管理指南建议SGLT2i用于HFmrEF或HFpEF患者，均为ⅡA类推荐，级别不高。DELIVER试验的结果有可能使未来的指南有所改变，从而在临床实践中更广泛地和更积极地应用SGLT2i。在SGLT2i中达格列净和恩格列净成为守护心衰患者的并立双雄。

获益可否扩展至心肌病所致的HFpEF？

尽管迄今取得的进步，证实了SGLT2i使HFpEF患者获益。尚不了解此种获益可否扩展至心肌病所致的HFpEF（如肥厚型心肌病和心脏淀粉样变、结节病或其他原因引起的限制型心肌病），因为这些心肌病均排除在临床试验之外。

HFpEF获益的机制有待探索

迄今包括DELIVER在内所有的临床试验均未涉及SGLT2i获益的机制，基础研究同样未能揭开这个世纪之谜。该药研发已有一百多年历史，用于降糖和治疗糖尿病，其降糖机制的探索十分清楚。却在上市后的安全性试验中，幸运地发现可改善心血管结局，又在多重危险因素和心血管的防治试验中惊喜地观察到该药可预防心衰发生和改善心衰患者的预后。显然，SGLT2i心衰获益机制的探索，已严重滞后于临床研究。这一机制的靶点应该与心衰的发生和发展密切相关，揭开这个谜，寻找未知的环节，无疑已成为心衰和心血管病防治的刻不容缓任务。

真实世界的应用情况仍有待观察

我们并不知道，SGLT2i长期或终生应用于心衰，如何确保其安全性。现有的研究无疑表明，此类药并无传统药物（如“金三角”）那么多的不良反应。但这些试验毕竟观察时间有限，数量较少，人群存在严格的选择性，并不能预测在数以百万计心衰人群中普遍应用后的情况，也不能解决诸如如何调整降糖方法，监察药物不良反应及与其他药物的相互作用等问题。也不知道在SGLT2i加入现有心衰药物方案后，是否可以通过调整药物应用次序，来改进和进一步提高治疗效果。

国际著名心脏病和心衰学者Braunwald E将SGLT2i誉为21世纪的他汀药物，可以防止多重危险因素（包括糖尿病）和心血管病进展为心衰，又是治疗心衰的良药，从预防到治疗的全程发挥作用。DELIVER不是SGLT2i研究的终结，而是敲响了新研究的钟声，期望未来从基础到临床的研究，会更有深度和广度，更精准，也就会更加精彩纷呈。

黄峻教授

★ 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）教授、主任医师、博士生导师

★ 国家心血管病中心专家委员会心力衰竭专业委员会主任

★ 中华医学会心血管病分会学术工作委员会副主任

★ 中国医师协会心力衰竭分会名誉主任

★《中华心力衰竭和心肌病杂志》名誉主编

★ 美国心脏学院专家会员（FACC）、欧洲心脏病学会专家会员（FESC）

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