抗凝治疗是预防心房颤动患者发生卒中的基本优先事项，但对出血增加的担忧往往会降低血栓栓塞最高风险患者的使用热情。在一项最早评估维生素K拮抗剂（VKA）治疗心房颤动的研究中，Askey和Cherry在1950年指出，用于血栓栓塞预防的抗凝剂需要“确保其合理性，要搞清楚药物使用的烦琐程度和花费以及药物的风险”，并预测“最终会有更安全的抗凝剂。” 这一预言等待了60年才得以实现：2010年，第一个直接口服抗凝剂（DOAC，directacting oral anticoagulant（DOAC）进入市场，随后5年又有3个DOAC进入市场。每个DOAC批准都基于随机临床试验，这些试验证明DOAC与VKA 相比，其降低缺血性卒中的程度更大、等效或非劣效，而出血相似或更低。

这些药物的几个特性，包括最小的药物或食物相互作用，并且不需要监测，这促使DOAC在过去十年中迅速进入临床。对于因各种适应证使用 DOAC 的医疗保险受益人中，使用DOAC的比例从2011年的7.4%增加到2019年的66.8%，而VKA使用量相应下降。从 VKA 转换为 DOAC，使年度医疗保险的支出增加了16倍，从2011年的估计4亿美元增加到2019年的估计70亿美元。尽管在临床中大量使用，但到目前为止还没有随机试验数据可用于指导特定患者选择何种DOAC，因为尚无头对头比较不同 DOAC 的随机临床试验。因此，科学界必须依靠新的因果推断技术对大型观测性数据集进行分析，以比较DOAC在临床环境中的有效性和安全性。

在本期JAMA中，Ray及其同事发表了一项比较利伐沙班和阿哌沙班的回顾性队列研究，涵盖了美国几乎所有 DOAC 处方。该研究纳入了2013年至2018年期间开始治疗的超过580000名患有心房颤动的按服务收费医疗保险受益人，并进行了长达4年的随访。其中，353 879人（60.9%）例初始服用阿哌沙班治疗，227 572例服用利伐沙班（39.1%）。调整两组之间的人口统计学，临床和卫生系统差异，研究人员使用201个变量来估计队列中接受利伐沙班的倾向，然后应用治疗加权的逆概率来平衡组间特征。

这项研究发现了几个值得注意的问题。在174天的中位随访期间，与接受阿哌沙班治疗的患者相比，接受利伐沙班治疗患者的主要结局（缺血性或出血性事件）调整风险更高：16.1/1000人-年 vs 13.4/1000人-年（HR，1.18[95%CI，1.12-1.24]）。利伐沙班增加的风险涵盖了复合结局的关键亚结局，包括缺血性卒中：8.3/1000人-年 vs 7.2/1000人-年（HR，1.12[95%CI，1.05-1.21]），出血性卒中：2.5/1000人-年 vs 1.7/1000人-年（HR，1.48[95%CI，1.30-1.70]），非致命性颅外出血：39.7/1000人年 vs 18.5/1000人年（HR，2.07[95%CI，1.99-2.15]），全因死亡率较高：44.2/1000人年 vs 41.0/1000人年（HR，1.06[95%CI，1.02-1.09]）。与直觉不同，当队列按DOAC剂量分层时（出血风险较高的患者可能处方了较低剂量的DOAC），利伐沙班的缺血风险和出血风险均随剂量的降低而增加。作者得出结论，与接受阿哌沙班的患者相比，在1000个患者年的治疗中接受利伐沙班治疗的患者额外增加2.7例（95%CI，1.9-3.5）卒中，额外增加21.1例（95%CI，20.0-22.3）非致命性出血事件。尽管这些观察分析容易受到混杂因素的影响，但是众多敏感性分析让研究结果令人放心。

这些发现联合大量文献表明，与利伐沙班相比阿哌沙班具有更低的出血风险和可能更大的血栓栓塞保护作用。这一效应的第一个信号出现在关键的临床试验中，这些试验将每个DOAC与华法林进行了比较：利伐沙班（7131名受试者）在预防卒中或全身性栓塞方面并不次于华法林（7133名受试者），在大出血或死亡率方面没有显著差异；而阿哌沙班（9120名受试者）在预防卒中或全身性栓塞方面比华法林（9081名受试者）更有效，并显著降低大出血和全因死亡率。然而，试验设计和患者特征的显著差异限制了对两种DOAC进行直接比较：利伐沙班试验患者的卒中风险高于阿哌沙班试验患者（平均CHADS2评分分别为3.5分和2.1分），而利伐沙班试验对照组的患者对华法林的控制比阿哌沙班试验差（处于治疗范围内的平均时间分别为55%和62%）。

幸运的是，他们都有了一个共同的比较参数（华法林），这样就可以进行间接比较。一项研究将试验人群限定为高风险患者（CHADS2评分）≥3，17183名参与者），并对利伐沙班和阿哌沙班进行了间接比较（使用华法林作为共同的比较指标）。在该研究中，接受阿哌沙班治疗的患者与接受利伐沙班治疗的患者有相似的卒中或死亡风险，但主要出血事件显著减少。DOAC试验的调整后间接比较荟萃分析得出了类似的结论，指出这些结论无法用对照组基线卒中风险或华法林治疗质量的差异来解释。

在没有直接比较DOAC的随机试验的情况下，临床实践中对DOAC的选择取决于临床医生的偏好、当地实践和保险范围。这种治疗选择的随机化可以用来比较这些治疗的有效性。之前的几项研究分析了美国医疗保险或私人保险的医疗索赔，并使用倾向评分技术来比较现有DOAC的相对有效性和安全性。在所有4项研究中以及在美国、欧洲和亚洲21项观察性研究的荟萃分析中，与利伐沙班相比，阿哌沙班与大出血的减少有关。在4项美国研究中，有2项研究表明，与利伐沙班相比，阿哌沙班的卒中风险更低。由于在接受DOAC的患者中，出血事件往往比缺血性事件更为常见，且大多数出血事件发生在DOAC开始后30天内（与缺血性事件相比，在任何给定分析的随访期内缺血性事件往往分布均匀），样本量较小或随访时间较短的研究可能有助于检测出血率的差异，但可能无法检测卒中率的差异。

与接受阿哌沙班治疗的患者相比，接受利伐沙班治疗的患者具有更高的缺血风险和出血风险，对于这一看似矛盾的观察结果，潜在解释是什么？一个合理的解释与这两种药物的药代动力学有关。尽管利伐沙班和阿哌沙班的半衰期相似，约为12小时，但利伐沙班每天给药一次，而阿哌沙班每天给药两次。这种给药方案的差异导致利伐沙班的药物浓度峰谷波动更明显。因此，使用利伐沙班治疗的患者在药物浓度高峰值水平时可能会经历更高的出血风险，在低谷水平时可能会经历更大的卒中风险。

这些药代动力学差异可能在药物依从性欠佳的患者中被放大。如果依从性定义为服用剂次的比例，则较少的每日剂次预计会增加依从性。然而，次优依从性对患者结局的影响也取决于错过剂次的模式。例如，药理学模型表明，每天一次的单剂量药物错过会产生极低的谷底浓度水平，相当于每天两次药物错过了2或3次连续剂次（比每天错过一次剂次的药物更不常见）。因此，每天两次给药可能会更宽容偶尔错过剂次。考虑这些因素很重要，因为DOAC的依从性是临床实践环境中众所周知的挑战。

改善房颤患者抗凝治疗的风险和获益，下一步应该做什么？这一问题尤其及时，因为无专利保护的DOAC进入美国市场（阿哌沙班从2022年开始）将大大提高这些药物的可负担性。有3种可能的选择。一种方法是对现有的 DOAC 进行头对头比较的随机临床试验，尽管需要等待几年才能得到研究。比较利伐沙班和阿哌沙班的试验可能需要很大型的研究并且非常昂贵；例如，为了证明阿哌沙班与利伐沙班相比在出血方面更有益，至少需要对85000名患者进行5年的随访，以验讫10%的主要出血事件的差异。

另一种方法可以使用更复杂的因果推断方法对观察性数据进行重新分析，这种方法不太容易受到残余混淆因素或 immortal time 偏倚的影响（如目标试验模拟法，该方法使用观察数据模拟实用可比较疗效的试验）。第三种方法是允许所有可用的证据为临床实践提供信息。

Ray等人在本期JAMA杂志中发表的研究结果，是临床环境中比较阿哌沙班和利伐沙班有效性和安全性的最大和最新证据。用Askey和Cherry的先见之明的话来说，这些研究者可能已经提供了“合理的保证”，即阿哌沙班对房颤患者比利伐沙班更有效、更安全。