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【深度好文】ARNI的崛起及其在心衰中的应用前景（二）

2022-03-22作者：论坛报沐雨综述

心力衰竭原创

新药研发的又一典范，

临床研究的循证之路

作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）黄峻

一部跌宕起伏的研发历史

一项堪称经典杰作的临床研究

临床试验的设计“精妙”有时可发挥重要作用，起到锦上添花，画龙点睛之效。PARADIGM-HF研究值得学习。

阳性对照药的选择十分精准

该研究中的对照药依那普利，是心衰领域最早应用、随机对照临床试验（RCT）最多的ACEI。其10mgbid的剂量也确为既往研究证实的目标剂量，具有“公认性”。但依那普利毕竟廉颇老矣，在现代临床实践中疗效差强人意。显然，这是一个合适而非强劲的对手。ARNI的主要成分是ARB缬沙坦，为什么不选缬沙坦或同类药作为对照？也讲得通，迄今ACEI/ARB两者在心衰治疗中被视为“等效”。既往两者头对头比较的临床试验（如CHARM等）结果表明，其疗效不相上下。严格讲，在非劣效性设计的研究中阳性结果只能表示ARB疗效不逊于ACEI，可能旗鼓相当，抑或稍有欠缺，但肯定不是占优。还可以肯定的是，ACEI的不良反应肯定多于ARB。因此，对照药选得好。

设计独具匠心，妙笔生花

随机前有一个长达8~12周的导入期（筛选期），治疗药ARNI和对照药依那普利均需要逐渐递增至目标剂量，耐受者才被纳入。两药均可引起血钾升高、肾功能受损，尤其可导致血压下降。导入期的设置，排除了不能耐受上述不良反应的患者，从而降低脱落率，提高研究质量，自然很有道理。不过，细想一下，导入期中退出的原因，以血压降低较多见。ARNI的目标剂量中缬沙坦含量约为高血压常规剂量的翻倍；沙库巴曲使NPs增加，可产生明显利尿和降压作用。显然，ARNI和依那普利相比，发生低血压的可能性更大，出现电解质紊乱的机会也更多，不可避免会使导入期排除的患者更多。导入期淘汰率10%~20%。因此，研究结果可能会高估ARNI疗效和低估不良反应，从而突出其疗效。

主要终点的选择极具眼光，
富有雄心和胆识

几乎所有有关HFrEF的RCT，均将心血管死亡和心衰住院作为复合终点。

PARADIGM-HF试验亦如此，但纳入病例数的计算，却仅依据心血管死亡，即要有足够的统计学上的把握度，可以检出两组在心血管死亡率上的显著差异，期望研究结果可确凿无疑地证实ARNI对依那普利的优势，从而夯实其优先应用的地位。

这种设计大家都想得到，但未必做得到，因为样本量几乎要翻倍，需要纳入逾8千例患者。由于研究以事件为驱动，纳入纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅱ级和Ⅲ级（以Ⅱ级为主）的心衰患者，心衰住院和心血管死亡的发生率，一般约（2~3）∶1，故前者会更早地达到预设目标，有可能造成主要复合终点阳性，而更受关注的心血管死亡率的差异，却未达到统计上的显著性。这样的结果是富有经验和精明的设计者必定要规避的，防止新药虽有效却看似平庸。

精妙的设计，得到丰硕的回报

PARADIGM-HF结果公布时，会场正面巨大显示屏上那个统计值P小数点后面的8个零，递次出现，传递了清晰无误的信息：ARNI优于依那普利，显著降低心血管死亡20%，研究的阳性结果具有无可辩驳的可靠性和确定性。随后短短几年，该药在大多数国家上市，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）和欧洲心脏病学会（ESC）的心衰指南均推荐该药替代ACEI/ARB。研究者的雄心大获成功，试验的结果将ARNI推上了“神坛”，后来居上，成为心衰药物灿烂群星中最明亮的那颗金星。

未完待续

篇章目录

1、一部跌宕起伏的研发历史

2、一项堪称经典杰作的临床研究

3、一种值得赞赏的砥砺进取、精益求精的探索精神

4、一些留待思考和解决的疑虑

5、一段令人回味的新药临床评价和应用的历史

6、一道令人思索的考题：现代心衰治疗中ARNI的地位和前景

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