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【深度好文】ARNI的崛起及其在心衰中的应用前景(三)

2022-03-23作者:论坛报沐雨综述
心力衰竭原创

新药研发的又一典范,

临床研究的循证之路


作者:南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院) 黄峻



一部跌宕起伏的研发历史


一种值得赞赏的砥砺进取、
精益求精的探索精神



研究的局限性不容忽视

从临床角度看,PARADIGM-HF试验只是一个起点,ARNI的适应证仅限于慢性稳定性HFrEF,心功能Ⅱ级和Ⅲ级的患者,估计应用率可达到RAS阻滞剂的约70%,但在2020年前后的心衰临床试验数据中,并未超过25%~30%(DAPA-HF、VICTORIA、EMPORIE-reduce等)。


为什么?主因是纳入人群存在的局限性,即未包括真实世界中广泛的心衰人群。这种局限性可以理解,作为Ⅲ期临床研究,必须简洁精准。该试验纳入者都是已应用中等剂量依那普利,且平均年龄较之典型人群更年轻的慢性稳定性心衰患者,从而排除了关键的若干亚组人群,使该药在这些人群中的应用存在不确定性:①新发的心衰;②急性心衰出院前后;③心肌梗死后的急性心衰;④未用过ACEI或ARB,或未滴定至目标剂量;⑤心功能Ⅰ级或Ⅳ级患者;⑥老年患者;⑦非洲裔美国人(仅为5.1%)和其他非白人的人群等。


设计者们显然有着清醒的认识

在ARNI上市前后短短几年,相关临床试验即启动和推进,以克服局限性,探索更广泛应用的可能。


其中,PIONEER试验旨在评估急性失代偿心衰患者出院前起始应用ARNI的影响。主要终点N末端脑钠肽原(NT-proBNP)水平8周中显著降低,袢利尿剂的剂量减少,未见明显不良反应,二级结局也获得有意义的改善。半数患者此前未用过ACEI/ARB,2/3入院前无心衰史。


TRANSITIONN研究提供了心衰患者出院前后起始应用ARNI的信息:在仅用过低剂量ACEI/ARB患者中,6周递增剂量,患者良好耐受,且较快和较大幅度地降低了NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T水平,因心衰和全因再住院率也较低。


解决了四大问题,然而……

这些研究初步解决了PARADIGM-HF试验遗留的缺憾和疑问:一是在尚不稳定心衰患者中的应用;二是急性心衰后早期起始并递增剂量的可能;三是在未用过ACEI/ARB患者中的首选应用;四是在ACEI/ARB小剂量时的替代应用,从而证实ARNI可以更广泛应用,并替代ACEI/ARB。不过,上述两项研究样本量小,采用替代终点,因此2021年ESC心衰新指南并未完全认可,对在上述情况时ARNI的推荐较低(Ⅱ类,B级),让人感叹“路漫漫其修远兮”。



未完待续

篇章目录

1、一部跌宕起伏的研发历史

2、一项堪称经典杰作的临床研究

3、一种值得赞赏的砥砺进取、精益求精的探索精神

4、一些留待思考和解决的疑虑

5、一段令人回味的新药临床评价和应用的历史

6、一道令人思索的考题:现代心衰治疗中ARNI的地位和前景



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