吕农华教授

Hp为最常见的致病菌之一，了解其感染率的变化将为国家或当地感染控制政策的制订提供重要的循证医学证据。2023年4月，我国香港大学医学院Leung WK教授团队在《柳叶刀·胃肠病学和肝脏病学》（Lancet Gastroenterol Hepatol）发表了一篇全球幽门螺杆菌感染率的荟萃分析，该项研究共纳入71个国家的224项研究，并进一步分析了不同时间段感染率的变化。Hp感染率已由1980—1990阶段的58.2%下降至2010-2022阶段的43.1%，但感染人数依然众多。

由国家消化系统疾病临床研究中心、国家消化道早癌防治中心联盟及中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组牵头的一项全国范围内的家庭Hp感染流行病学调查研究显示：在2021年9~11月纳入的10735家庭共计31098个体中，我国人群的Hp感染率为40.7%，成人及青少年的感染率分别为43.5%及20.6%；基于家庭的感染率为71.2%，不同省份之间的家庭感染率为50.3%~85.1%；家庭内感染的独立危险因素包括家庭内的成员数量、居住在Hp高感染地区、家庭内的感染人数。此项研究发现了我国家庭Hp感染率比个体感染率更高，被Hp感染的家庭成员始终是潜在的传染源，具有持续传播的可能。

抗生素耐药日益严峻，特别需要注意的是，耐克拉霉素的Hp已被世界卫生组织列为12个需要高度关注的耐药细菌之一。2023年11月，我国台湾大学Liou JM教授团队在Lancet Gastroenterol Hepatol杂志发表了一篇亚太地区1990—2022年幽门螺杆菌感染原发性耐药的荟萃分析，共计351项研究纳入分析中，研究结果显示，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的原发性耐药率分别高达22%、52%及26%，四环素及阿莫西林的耐药率均为4%。而最新的耐药数据（2016—2023年）提示，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的原发性耐药率进一步升高至30%、61%和35%，四环素及阿莫西林的耐药率分别为4%和6%。

以上结果凸显亚太地区Hp感染耐药形势严峻。在Hp治疗过程中应尽量减少不必要的抗生素使用，有条件可开展药敏试验进行有效的个体化治疗，提高Hp首次治疗的根除率及减少继发性耐药的发生率。

基于我国的多项前瞻性、长期随访研究显示，根除Hp可显著降低胃癌的发生风险。美国Corley D教授团队在《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志发表了一项回顾性队列研究，纳入了1997—2015年的716567例接受Hp感染检测和治疗的患者，随访至2018年。该项研究结果显示，Hp阳性未治疗患者及Hp阳性接受治疗患者的非贲门胃癌发生风险分别是Hp阴性个体的6.07及2.68倍。在长达8年以上的随访中，接受治疗的患者的非贲门胃癌发生风险为未接受治疗患者的0.37倍。接受Hp根除7年或10年以上患者的标准化非贲门胃癌发生率分别为普通人群的0.68及0.51倍。该项研究提示在美国人群中，根除Hp可降低非贲门胃癌的发生风险，且随着随访时间的增加，获益更加明显。

根除Hp预防胃癌在胃癌高发区人群中有成本-效益比优势，因此推荐在胃癌高发区实施Hp“筛查和治疗”策略。我国台湾大学Lee YC教授团队探讨了在台湾地区土著社区基于¹³C呼气试验筛查和根除Hp预防胃癌的策略实施的可行性。2018—2021年，共邀请了18821名参与者，总体的参与率达到80%。8852名土著居民及6205名非土著居民纳入此项研究，Hp感染率为44.1%。考虑到纳入的人群居住在遥远或者高山地区，该项研究采用了家庭指数案例法（既发现一例阳性者，主动筛查与其一起居住的人群的Hp），显著提高了Hp感染的检测率，减少了公共资源的浪费。针对阳性患者，给予一线的14天序贯治疗，如失败给予10天的铋剂四联方案或左氧氟沙星三联疗法。共计82.6%（5493/6643）的患者接受了治疗，总体的根除率达90%以上。在治疗过程中，因不良反应导致治疗中断的发生率仅为1.2%。此项研究在胃癌高发地区实施了“Hp筛查和治疗预防胃癌”的策略，基于大样本的结果提示参与者的应答率高、Hp根除率高，该策略在土著社区人群的应用中不仅可接受且可行。

国际Hp权威专家，《螺杆菌》（Helicobacter）杂志主编David Y Graham教授在《美国胃肠病杂志》（Am J Gastroenterol）发表评论性文章指出了当前Hp治疗研究的设计、执行及发表需遵行的准则：（1）Hp感染可以治愈，理论上应达到100%的根除率；（2）只有优化后的已经在当地证实为高效的方案可以作为对照方案；（3）方案的优化包括药物的组成、剂量、服药方式、疗程、频率等；（4）现有的常见方案有待于在当地进行优化；（5）不同方案之间的比较通常应为非劣效，评估方案的疗效应关注于其根除率多接近于100%；（6）不能使用包含了非必要抗生素的方案。

三合一胶囊（铋剂+甲硝唑+四环素）联合抑酸剂的四联疗法广泛应用于欧洲Hp感染人群的根除治疗中，三合一胶囊使用方法为3粒/次，4次/天。但在临床实践中，一天4次的使用方式不方便，依从性欠佳。是否可优化服药的方式（如4粒/次，3次/天）提高方案的疗效？欧洲Hp团队利用现有的数据库分析了两种服药方式下的Hp根除率。共计3712例患者纳入分析，2516例患者采用4次/天的服药方式，1196例患者采用3次/天的服药方式。3次/天的方案疗效（94%）显著高于4次/天的方案疗效（91%）。在多因素分析中，一天3次的服药频率、一线治疗、利用标准或高剂量的抑酸剂或依从性大于90%可显著提高Hp根除率。基于以上数据，该项研究建议在欧洲人群中，三合一胶囊应采用4粒/次，3次/天的用药方式并结合更高剂量的抑酸剂以提高现有的Hp根除方案的疗效，达到优化的效果。

《幽门螺杆菌感染(Hp)的处理:马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨共识报告》指出：在抗生素高耐药时代，提倡常规进行药敏试验检测进行个体化治疗，即使是在一线治疗方案之前。然而，在常规临床实践中普及这种以抗生素敏感性为指导的治疗策略仍需努力。基于培养的药敏试验存在耗时、需要特定的培养环境、培养成功率受技术的影响、需停药等缺点。新冠疫情后PCR技术在更多医院得以普及，基于PCR方法检测抗生素耐药进而指导个体化治疗成为一种选择，在临床应用时也更加的方便。我国台湾Hp团队在Hp感染患者中评估了基于PCR方法指导的个体化治疗与药敏试验指导的个体化治疗的疗效差异。不管是一线治疗还是三线治疗，基于PCR方法指导的个体化治疗取得的疗效均非劣效于药敏试验，进一步支持了分子检测指导的个体化治疗应用于Hp感染根除中。

伏诺拉生为一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂，具有抑酸强、起效快、作用久等优势，其与阿莫西林组成的二联方案是一项具有应用前景的治疗方案，但在不同地区应用时应进一步优化方案中的剂量、疗程。我们南昌大学第一附属医院消化团队先后开展了不同疗程的伏诺拉生（20mg bid）联合低剂量（1g bid）或高剂量（1g tid）阿莫西林的二联疗法根除Hp的研究。我们首先发现短疗程（7天）的伏诺拉生阿莫西林二联方案根除率不足90%，不能作为我国Hp根除的一线治疗方案。我们在华东及华南地区开展的两项单中心临床研究显示长疗程（14天）的伏诺拉生阿莫西林二联方案的疗效高达90%以上，且阿莫西林的剂量可为1g bid或者1g tid。随后华中科技大学同济医学院附属同济医院、江苏省人民医院和浙江大学医学院附属第一医院的消化团队分别在华中地区及华东地区完成的3项临床研究，进一步缩短方案的疗程为10天，阿莫西林的剂量采用1g tid或者750mg qid，均获得了令人满意的疗效（＞90%）。

我们团队进一步纳入了新近发表的研究并进行了荟萃分析，结果显示7天、10天及14天的伏诺拉生阿莫西林二联方案的疗效分别为83.5%、90.6%及92.9%，提示在我国应用伏诺拉生阿莫西林二联方案根除Hp应采用长疗程（10天或者14天）。但方案中低剂量（＜3g/天）及高剂量（≥ 3g/天）的疗效对比未显示出差异。基于此，我们团队作为牵头单位正在开展一项全国多中心、开放标签、非劣效、随机对照研究以进一步评估低剂量阿莫西林联合伏诺拉生二联（服用方便、抗生素用量小）与高剂量阿莫西林联合伏诺拉生二联的疗效是否有差异。

Hp根除方案中因存在抗生素、抑酸剂或铋剂可在短期内破坏肠道微生态引起失衡，表现为多样性的降低、丰富度的减少。根除方案引起的微生态改变多久能恢复及不同根除方案之间是否存在差异？我国台湾大学Liou JM教授团队在Lancet Gastroenterol Hepatol杂志发表了一篇14天左氧氟沙星疗法及10天铋剂四联疗法在二线Hp治疗中的应用，并基于宏基因组测序的方法分析了肠道菌群及抗生素抗性的变化。该项研究一共收集了765例粪便标本。在根除治疗后的两周，14天左氧氟沙星疗法及10天铋剂四联疗法组的α多样性均明显下降，但在根除治疗后的2个月，左氧氟沙星组的多样性已与根除前的无差异。铋剂四联组在根除治疗后的1年的肠道微生态α多样性才与根除前的无差异。根除治疗后的2周，两组的抗生素抗性均显著增加，但在根除治疗后的8周已恢复至根除治疗前的水平。由此可见，Hp根除方案对肠道微生态及抗生素抗性的影响均可在根除治疗后的2月-1年内得以恢复，进一步从肠道菌群稳态的角度验证了根除Hp预防胃癌的长期安全性。

2023年国内外Hp的临床热点研究，指出了全球Hp感染率虽然在下降，但家庭感染率高于个体感染率，我国是胃癌高发国及Hp高感染地区，应高度重视家庭Hp感染的管理；根除Hp显著降低胃癌发生风险，对肠道菌群的影响亦可恢复；因此，根除Hp预防胃癌策略的实施不仅必要可行而且安全。在临床实践中不断优化现有的治疗方案及探索新方案以提高首次Hp根除率，避免不必要或高耐药抗生素的使用，是当前应对高耐药形势的关键。

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