作者：中山大学附属第五医院 张群英 段新滨

对于脑血管病患者服用他汀类药物通常耐受性良好，但是据报道，5%～30% 的患者存在他汀类药物不耐受，这导致他汀类药物的依从性和持久性降低，导致心脑血管不良事件的风险增加。

针对这种情况，临床医生如何识别和处理？笔者根据最新科学声明整理出相关的专家建议。

1）「他汀类药物不耐受」的定义：

一种或多种与他汀类药物治疗相关的副作用，其随着剂量减少或停药而缓解或改善。并可被分类为完全不能耐受任何剂量的他汀类药物；或部分不耐受，即不能耐受患者特异性治疗目标所必需的剂量。

为了更准确地将患者归类为他汀类药物不耐受，应尝试至少两种他汀类药物，包括至少一种批准的最低日剂量。

2）「不能耐受至少两种不同的他汀类药物」的定义：

一种他汀类药物为最低起始平均日剂量，另一种他汀类药物为任意剂量。

3）「最低起始他汀日剂量」的定义：

瑞舒伐他汀 5 mg、阿托伐他汀 10 mg、辛伐他汀 10 mg、洛伐他汀 20 mg、普伐他汀 40 mg、氟伐他汀 40 mg 和匹伐他汀 2 mg。

他汀相关肌肉事件（SAMEs）是他汀类药物使用者最常见的副作用。

临床表现从轻微症状到明显的肌肉损伤不等，表现为明显的肌酸激酶（CK）升高和（或）横纹肌溶解。

SAMEs 主要有四种临床表现：肌痛、肌病、肌炎和横纹肌溶解。肌痛是指任何 CK 值正常的他汀类药物相关的肌肉症状，它占所有 SAMEs 的主要部分。

他汀类药物不耐受是一种可持续出现的临床综合征。有些病人有部分不耐受，而另一些病人则完全不能耐受。可改变的危险因素可能导致他汀类药物耐受症状，在某些情况下解决可变的危险因素可能改善他汀类药物耐受。

他汀类药物的可变因素具体包括：

甲状腺机能减退、具有潜在药物相互作用的其他方案（例如，吉非罗齐、蛋白酶抑制剂、胺碘酮、钙通道阻滞剂、唑类抗真菌药、大环内酯类、免疫抑制剂、秋水仙碱）、酒精使用、剧烈运动、维生素 D 缺乏症、肥胖、糖尿病。

1）对于未坚持或缺乏他汀类药物治疗的患者，他汀类药物不耐受应被视为一个潜在的影响因素。

2）对于怀疑他汀类药物不耐受的患者，临床医生应该尝试多种策略来确定可耐受的他汀类药物方案（例如，较低剂量，切换他汀类药物，非每日给药），因为他汀类药物完全不耐受并不常见（大约占患者的 5%）。

3）使用非他汀类药物治疗，试验数据显示了其降低心脑血管事件风险的有效性。

4）对于已知或疑似他汀类药物不耐受的高动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险患者，应考虑非他汀类药物治疗，同时尝试确定可耐受的他汀类药物方案，以避免过度延迟降低致动脉粥样硬化脂蛋白。

5）对于他汀类药物不耐受的患者，有理由认为诺西波效应（患者对伤害的预期导致可感知的副作用）是一个可能的原因；然而，这并没有降低这些症状的临床相关性，与致动脉粥样硬化脂蛋白升高相关的血管性脑血管病风险应该得到重视。

6）对于他汀类药物完全或部分不耐受的患者，考虑使用非他汀类药物治疗来辅助降低致动脉粥样化脂蛋白是合理的。

支持他汀类药物治疗降低 ASCVD 风险的有效性的证据越来越多，因此建议在可行的情况下尝试多种策略以达到他汀类药物的耐受性。

然而，在开始非他汀类药物治疗前，并非所有他汀类药物方案都尝试。因为尽可能快地减少动脉粥样硬化性脂蛋白的暴露对于降低高风险和极高风险患者的不良心血管事件风险至关重要。

此外，一旦患者开始一种或多种非他汀类降脂药物，不应放弃确定可耐受的他汀类药物治疗方案。

随机实验的结果和临床经验表明，大多数他汀类药物不耐受的患者可以耐受一定程度的他汀类药物治疗。可能需要改变药物、剂量和（或）给药方案才能找到再次可接受的方案。

使用非他汀类药物作为降低 ASCVD 不良事件风险的证据是什么？

1）依折麦布当用作单一疗法（10 mg/d）时，它通常降低 LDL-C 15%～20%，当加入他汀类药物治疗时，产生额外的 LDL-C 降低 20%～25%。

已经在几项试验中评估了依折麦布降低 ASCVD 风险的功效。这些试验的结果表明，不良心脑血管事件风险的降低与基于额外 LDL-C 降低程度的预期一致。

2）PCSK9 抑制剂，当加入他汀类药物治疗时，每个患者的 LDL-C 降低 50%～60%。这些药物也降低脂蛋白（a）20%～25%。

3）胆汁酸螯合剂，在最大日剂量下，这些药物将 LDL-C 降低 13%～25%。

4）另外贝特类，胆固醇吸收抑制剂等均有不同程度的降低 LDL-C 的作用。

总之，可以为大多数他汀类药物不耐受的患者确定可接受的他汀类药物治疗方案，这些患者可能需要不同的剂量、他汀类药物或给药方案。生活方式和最大耐受他汀类药物治疗达不到治疗目标的患者可能需要非他汀类药物治疗。

临床医生应该支持非他汀类药物治疗，因为临床试验数据显示其会降低不良心脑血管事件发生。虽相关依据并不完善，但目前正在进行和计划进行的试验有望提供更多关于非他汀类药物治疗降低心脑血管不良事件风险的证据。（指导老师：孙彦荣 神经内科主任医师）

来源：诗人小神经

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