1. 慢阻肺合并IPA的发病机制

尽管正常人体每日也会吸入少量曲霉孢子，但很少发生曲霉感染。这是因为免疫正常个体可通过气道分泌物、气道纤毛活动、呼吸道免疫细胞吞噬等作用及时清除吸入的孢子。但慢阻肺患者气道上皮纤毛数量减少，纤毛运动能力减弱等导致气道防御和清除曲霉孢子的能力降低，有利于曲霉孢子定植。慢阻肺患者气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞等细胞的曲霉模式识别受体，如Toll样受体，Dectin-1等受体的数量或功能不足，肺泡巨噬细胞本身数量减少或功能下降及一些免疫蛋白分泌不足等降低了患者对曲霉孢子的识别和清除能力，使该类患者对曲霉易感性增加。

正五聚蛋白3（PTX3）是一种炎症急性期反应蛋白，主要由内皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等合成及释放，是一种可溶性曲霉模式识别受体，可识别并发挥调理吞噬曲霉孢子的作用。笔者前期一项关于慢阻肺人群的研究发现，PTX3基因rs1860480位点AA基因型的患者PTX3表达水平相对不足，导致这部分慢阻肺人群IPA的患病比例明显升高。笔者另一项研究发现，NLRP3等炎症小体的某些特定基因型也与肺曲霉感染的易感性增加有关。

慢阻肺患者口服或静脉使用糖皮质激素也是IPA的重要危险因素。营养不良、肺功能差、反复住院、广谱抗菌药物使用、急性加重期入住ICU及机械通气等措施也增加了罹患IPA的风险。由此可见，多种危险因素共同作用，导致慢阻肺患者易发生IPA。

2. 慢阻肺合并IPA的危险因素评估

早期识别高危因素有助于临床医生及时启动IPA相关检查，有利于早期诊断及治疗。尽管我们目前已经认识到一些慢阻肺合并IPA的危险因素，这些危险因素的权重研究鲜见报道。笔者团队根据近几年慢阻肺急性加重入院的患者临床数据筛选曲霉易感因素发现，在慢阻肺急性加重住院患者中，合并IPA患者90 d死亡率为32.5%，而同期其他慢阻肺急性加重患者入院后90 d死亡率为5.5%。

进一步分析发现，按照权重排列风险因素包括：① 入院前3个月内口服或静脉使用激素（泼尼松）＞265 mg；② 肺功能重度减退（GOLD 3级或4级）；③ 血清白蛋白＜30 g/L；④ 过去1年因为慢阻肺急性加重入院2次及以上；⑤ 入院前1个月内静脉应用广谱抗菌药物10 d以上。

3. 慢阻肺合并IPA的临床、影像特点及实验室检查手段

慢阻肺合并IPA临床表现包括咳嗽、咳痰、气喘加重等，与慢阻肺急性加重症状很相似，这给临床早期识别IPA带来巨大挑战。在临床实践中，临床医生往往在慢阻肺患者呼吸道标本中检测出曲霉或血GM试验阳性时才开始考虑肺曲霉感染。对于那些合并发热、严重呼吸困难，经充分抗菌药物、激素和支气管舒张剂等治疗后临床症状及肺部影像学无好转的慢阻肺急性加重患者，需要及时进行IPA相关检查。

胸部CT检查对于发现病变范围、大小、预判可能的病原体乃至治疗转归都有重要临床价值。但是，慢阻肺合并曲霉感染影像学表现常不典型，很少出现粒缺合并IPA患者胸部CT的典型改变，包括晕轮征或空气新月征。因此，影像学早期诊断慢阻肺合并IPA难度大。研究发现，慢阻肺合并IPA常见影像学表现为沿气道分布的肺部浸润影、实变影、结节影，伴或不伴空洞和胸腔积液。

临床微生物实验室检查对于提高IPA诊断的可靠性不可或缺。呼吸道标本涂片染色镜检可明显缩短检测时间。呼吸道标本培养对慢阻肺合并IPA诊断的敏感性不高。Denning教授等撰文指出，在住院的慢阻肺患者中，有1.3%～3.9%发生呼吸道标本培养阳性的IPA，但考虑慢阻肺患者呼吸道标本曲霉培养阳性率低，因此，发生IPA的实际比例被明显低估。另一方面，在慢阻肺急性加重入院人群中，痰培养出曲霉阳性还需要鉴别是感染还是定植。我们研究了痰培养曲霉阳性的慢阻肺急性加重入院人群的最终诊断，有80%的患者诊断为IPA，其余20%为定植。就临床特征而言，IPA组发热症状更多，具有多种新发的影像学改变。在实验室检查方面，IPA组炎性指标更高。

外周血半乳甘露聚糖检测（GM试验）简单易行，对曲霉特异性高，但在慢阻肺等非粒缺人群中敏感性较低。笔者团队前期研究也证实，慢阻肺等非粒缺IPA人群外周血GM试验阳性率不足40%，而支气管肺泡灌洗液（BALF）GM试验敏感性可达76%左右。目前权威指南已推荐行BALF GM试验以提高检出率。另外，曲霉特异性IgG抗体检测在非粒缺患者肺曲霉病中的诊断价值取得了可喜的研究进展。笔者前期研究数据显示，曲霉特异IgG抗体检测对病程超过2周的非粒缺IPA诊断具有较好的临床应用价值。

病原核酸检测技术在诊断IPA中已经取得了突破性进展，并得到指南明确的推荐。自2019年以来，ATS和EORTC/MSG等多个国际学会的指南已经推荐外周血或BALF PCR用于严重免疫缺陷患者IPA的诊断。而对于慢阻肺及其他非严重免疫缺陷患者，这一方法的临床价值仍需进一步开展临床研究。另外，利用高通量二代测序方法（mNGS）检测临床标本（痰、BALF、血液或脑脊液）中的曲霉也成为临床选择之一。当然，在改进mNGS检测方法、提高诊断的敏感性和特异性等方面，仍需持续进行探索和临床研究。

通过经气管镜活检或经皮肺穿刺取得病变组织进行病理检查，可达到确诊IPA的目的。有数据显示，不同研究报道的组织病理检查诊断IPA的敏感性差异很大，从20%到80%不等，这与临床医师的经验有关。荧光染色或组织PCR可以提高病理确诊率。进行气管镜或经皮肺穿刺操作前，需要认真评估患者的获益与风险。

4. 慢阻肺合并IPA的治疗时机

研究显示，及时恰当的抗真菌治疗可降低60%～90%侵袭性真菌病的死亡率。而IPA患者治疗每延迟1天，将增加1.28 d的住院日及3.5%的治疗费用。对于有IPA高危因素的慢阻肺患者进行预防性抗真菌治疗能否获益尚无结论。

对于有相应临床表现、CT提示曲霉感染可能（如结节影、斑片影、空洞）的慢阻肺患者，如果经充分抗菌药物治疗后症状无改善且病变无吸收，需要尽快行下呼吸道标本真菌镜检、培养，血或BALF GM试验、曲霉抗体检测及核酸检测等。结果阳性即可抢先抗真菌治疗。如果慢阻肺急性加重患者具有典型的IPA临床和影像学表现，常规治疗无效，且病情危重，不能等待相关微生物学检查时，有丰富经验的临床医师也可启动经验性抗曲霉治疗，在治疗的同时进行检查。

综上所述，临床医生应充分认识慢阻肺合并IPA的重要性，充分应用新的诊断方法，早诊断，早治疗。这对于降低患者死亡率、缩短住院日、减少医疗费用及合理应用抗菌药物都具有重要意义。早期危险因素评估，快速而准确的曲霉病原学检测，是今后实现精准治疗所需研究的重点。

明日继续：《流感相关侵袭性肺曲霉病（IAPA）》

作者：苏欣 主任医师，教授

南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科常务副主任

来源：重症肺言