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糖尿病大血管病变发病机制之Polyol途径

2021-01-29作者：壹声论著

糖尿病非原创

作者：上海交通大学第六人民医院陈明云李连喜

高血糖是糖尿病、空腹血糖受损以及餐后糖耐量减退共同的标志性特征，高血糖通过多种形式对心血管系统施加有害影响，因此高血糖在糖尿病大血管病变的发病中起着十分关键的作用。已经有多项研究证实，高血糖是糖尿病AS发生的一个独立危险因素。高血糖所致AS的发病涉及多种机制，这些致病机制在糖尿病AS 中的作用并非孤立的，而是存在着十分复杂的相互作用，它们共同导致了糖尿病AS的发生及发展。

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多元醇（Polyol）途径

1.2.1 多元醇（Polyol）途径

细胞内葡萄糖增加导致过多流入的葡萄糖进入多元醇（Polyol）途径。在多元醇通路中，葡萄糖被醛糖还原酶(aldose reductase，AR)还原为山梨醇。醛糖还原酶是多元醇通路的限速酶，可以催化葡萄糖转变成山梨醇，山梨醇在山梨醇脱氢酶(sorbitoldehydrogenase，SDH)的作用下进一步氧化生成果糖，上述反应依赖还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的存在。在血糖水平正常时，由于葡萄糖和AR结合的Km值很高，故仅有少量葡萄糖通过此通路代谢。

但在糖尿病时，由于细胞内葡萄糖的浓度过高，导致进入多元醇通路的葡萄糖明显增加。此外，在那些不依赖胰岛素而葡萄糖就能自由进入细胞的组织，有更多的葡萄糖被醛糖还原酶还原，引起山梨醇浓度增加和细胞内肌醇浓度减少，继而通过干扰细胞的渗透调节而促进糖尿病慢性并发症的发生发展。多元醇途径的激活不仅仅发生于可利用的糖类增多时，还可发生于NAPDH的继发性失活导致葡萄糖代谢从糖酵解向其他途径转化的过程。

新近研究发现，在多元醇通路中，过多的山梨醇氧化为果糖过程中耦联的NADH/NAD（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）比值增高能引起细胞氧化应激水平增高。

Srivastava等研究发现，糖尿病患者红细胞内AR的活性和血糖浓度之间存在极好的相关性，当血糖浓度>15mM时，细胞内的AR均以活性型形式存在，提示糖尿病时多元醇通路的活化。由于多元醇通路的活化需要消耗NADPH，故导致NADPH含量的减少，而氧化型辅酶II(NADP)还原生成NADPH时需要还原型谷胱甘肽(GSH)的再生，从而引发或加重了细胞内的氧化应激，导致细胞损伤的发生。高糖培养牛主动脉内皮细胞能增加活性氧的产生，阻断电子传递链复合体Ⅱ可纠正线粒体活性氧产生过多，并抑制葡萄糖诱导的蛋白激酶C（PKC）活化、晚期糖基化终产物（AGEs）生成、山梨醇堆积和核转录因子-κB（NF-KB）的活化。此外，果糖可促进AGEs生成。

因此，糖尿病时的高血糖通过多元醇途径进而导致血管细胞内氧化应激反应增强，最终导致了糖尿病大血管病变的发生及发展。

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来源：糖甲大院