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胆汁淤积性肝病的病因和分类

胆汁淤积性肝病的临床表现和生物标志物

胆汁淤积性肝病的诊断与治疗

肝外表现及处理

（一）瘙痒

一种仅有皮肤不快感觉而无原发性皮肤损害的症状，这种感觉无论在性质、持续性及定位均不同于触觉和痛觉。瘙痒的存在本身无预后价值，并不反映疾病内在的严重程度。瘙痒的发病机制尚不清楚，大多数认为与血清自分泌运动因子（ATX）活性增加和溶血磷脂酸形成有关。此外，胆汁酸盐、内源性阿片肽、5-羟色胺（5-HT）、感觉神经元的过度兴奋、雌激素和孕激素、肝肠瘙痒原改变、遗传因素等也相关。瘙痒与胆汁淤积的关系说明引起瘙痒的物质是在胆汁中正常排泄的某些物质。肝细胞衰竭时瘙痒消失表明引起瘙痒的物质是由肝细胞产生，而血清胆酸依然很高。

瘙痒的严重度评分有下列3种：（1）视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）：瘙痒严重性按皮肤抓痕分为：抓痕、斑块、结节和/或疤痕，根据轻中重程度分别评分0～3（4）级，总分从0分无瘙痒到10分严重瘙痒；（2）瘙痒严重程度量表（itch severity scale，ISS）包括频率、睡眠、心情、性欲、性功能、李克特量表（likert scale）评估瘙痒强度、瘙痒涉及的体表面积7项，总评分范围可以从0分无瘙痒到21分即最严重的瘙痒；（3）半定量评估瘙痒：根据瘙痒频率分为4个阶段：偶尔瘙痒、无临床症状的每天间断性瘙痒、出现临床症状的每天间断性瘙痒和持续性瘙痒。多个药物可以单独或者联合应用治疗瘙痒，包括考来烯胺、抗组胺药、孕烷X受体激动剂、阿片受体拮抗剂、5-HT受体拮抗剂等。考来烯胺作为胆汁淤积性瘙痒的一线治疗药物。治疗瘙痒推荐剂量是4 g/d，最大不超过16 g。注意应与其他药物（尤其是熊去氧胆酸）间隔4～6 h服用以避免影响其他药物的吸收。熊去氧胆酸也可采用顿服的给药方式，避免考来烯胺对药物吸收的影响。孕烷X受体激动剂利福平可改变瘙痒原的代谢，下调ATX减少溶血磷脂酸的形成，减轻瘙痒症状而作为二线治疗药物，尤其是考来烯胺不耐受或治疗效果不著的患者。利福平开始一般以150 mg/d单剂口服，有效后继续服用。如无效，可隔周阶梯增加剂量至600 mg/d。利福平治疗美沙酮（一种镇痛药）成瘾患者时可引起阿片戒断反应，因此利福平可能存在阿片拮抗作用，进而缓解胆汁淤积性瘙痒。利福平应用后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。由于利福平有潜在的肝损害，用药期间必须密切监测肝生化指标。口服阿片受体拮抗剂纳曲酮25～50 mg/d作为三线治疗瘙痒的药物，少数患者可有恶心、呕吐、轻度疼痛等副作用。纳曲酮的代谢产物可以在失代偿性肝病患者体内积聚，因此这些患者使用此药时需谨慎。这类药物应先小剂量使用，再逐渐提高剂量，以免引起类似麻醉药的戒断作用。如上述药物均无效也可应用选择性5-HT再摄取抑制剂舍曲林治疗，作为四线治疗药物，初始剂量一次50 mg/d，数周后增加至100 mg/d。近年来，紫外线照射、体外白蛋白透析和鼻胆管引流也用于改善胆汁淤积性瘙痒，并获得较好的疗效。应用药物和其他方法疗效不佳的顽固性瘙痒患者建议进行肝移植评估。

推荐意见：

14.考来烯胺是治疗瘙痒一线药物，推荐剂量是4 g/d，最大剂量不超过16 g/d。注意应与其他药物（尤其是熊去氧胆酸）间隔4～6 h服用以避免影响其他药物的吸收（B2）。

15.利福平为瘙痒治疗二线药物，开始一般以150 mg/d单剂口服，有效后继续服用。如无效，可隔周阶梯增加剂量至300 mg/d。利福平有潜在的肝损害，用药期间必须密切监测肝生化指标（C2）。

16.口服阿片受体拮抗剂纳曲酮为瘙痒治疗三线药物，先小剂量口服25 mg/d，无效后再逐渐提高剂量至50 mg/d，以免引起类似麻醉药的戒断作用（C1）。

17.选择性5-HT再摄取抑制剂舍曲林为瘙痒治疗四线药物，初始剂量50 mg/d，数周后可增加至100 mg/d（C2）。

18.瘙痒经上述药物治疗无效者可考虑选用紫外线照射、体外白蛋白透析及鼻胆管引流等方法（C2）。药物和其他方法疗效不佳的严重瘙痒患者考虑肝移植。（C2）

（二）疲劳

胆汁淤积患者常常有疲劳症状，尤其是PBC，可出现于70%～80%的慢性胆汁淤积患者。疲劳是一个复杂的症状，包括持续的衰竭感觉，正常工作能力缺失，心理和生理功能的下降。由于其是非特异性症状，目前常用疲劳影响评分（fatigue impact score，FIS）或PBC-40等方法评估，目前对疲劳的发病机制依旧不清楚，也无有效的治疗方法。治疗前需排除患者的贫血、糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肾上腺功能不全及抑郁等表现。目前可能的治疗方法和药物有选择性5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、阿片受体拮抗剂和中枢神经兴奋药莫达非尼等治疗，莫达非尼起始剂量100 mg，根据患者耐受情况和对药物的反应逐渐增加剂量到200 mg，但其疗效有待进一步研究证实。UDCA是PBC治疗的有效药物，对伴随的疲劳症状无明显的改善作用。肝移植也不能降低疲劳的发生，甚至在肝移植1年后，疲劳仍是患者痛苦的症状，尽管疲劳程度减轻。提倡健康的生活方式，包括保证足够的睡眠、有规律的锻炼、戒酒和晚上戒咖啡等都有好处。抗抑郁药可以部分减轻抑郁患者的疲劳。

（三）黄色瘤

常见于慢性胆汁淤积患者，扁平或略高出皮肤表面、黄色、柔软，通常见于眼周，也可见于掌褶、乳房下和颈部、胸部和后背。其发生与血脂水平相关，通常胆固醇需超过4.5 g/L以上才会出现。在黄疸消退或晚期肝细胞衰竭时，如果胆固醇水平下降，这些表现可消失。黄色瘤不需要特殊处理。

（四）脂代谢紊乱

胆汁淤积患者由于胆汁酸增高而抑制胆固醇的代谢，常存在脂质紊乱，患者胆固醇和甘油三酯均可升高；目前尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性。通常不需要降脂治疗，他汀和贝特类药物可安全用于胆汁淤积性肝病患者伴有脂代谢紊乱的患者，考来烯胺有改善血脂异常作用。

（五）脂肪泻

胆汁淤积后肠道内缺乏足够的胆盐，导致脂肪性食物及脂溶性维生素（A、D、E和K）消化吸收障碍。脂肪泻与黄疸深度成正比，表现为大便量大、松软、油质过多，便灰白，有异味。

推荐意见：

19.胆汁淤积性疲劳需排除患者贫血、糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肾上腺功能不全及抑郁等表现。建议保证足够睡眠、规律锻炼、戒酒和晚上戒咖啡（C2）。选择性5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、阿片受体拮抗剂和中枢神经兴奋药莫达非尼（100～200 mg/d）等有一定疗效（C2）。抗抑郁药可以部分减轻抑郁患者的疲劳（C2）。肝移植对疲劳改善无明显作用（C2）。

20.黄色瘤不需要特殊处理（B2）。他汀和贝特类药物可用于伴有脂代谢紊乱的患者，考来烯胺有改善血脂异常作用（B2）。

（六）肝性骨营养不良

骨骼疾病是慢性肝脏疾病的并发症，可发生骨骼疼痛和骨折，发生机制为骨质疏松和骨软化。骨质疏松存在骨基质和矿物质丢失，骨软化存在类骨质的矿化缺陷。骨质疏松诊断基于应用双能X线吸收测量仪（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）测定骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）。参照世界卫生组织推荐的诊断标准，DEXA测定骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足1个标准差属正常（T值≥-1.0 SD）；降低l～2.5个标准差为骨量低下或骨量减少（-2.5 SD<T值<-1.0 SD）；降低程度等于或大于2.5个标准差为骨质疏松（T值≤-2.5 SD）。骨质疏松治疗包括健康的生活方式、补充钙剂和维生素D以及药物干预。我国营养协会推荐成人每日钙摄入量800 mg（元素钙）；绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1 000 mg。维生素D成年人推荐剂量为200 IU/d；老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍，故推荐剂量为400～800 IU/d，维生素D用于治疗骨质疏松时，剂量应该为800～1 200 IU/d，流行病学资料支持补钙（1 000～1 200 mg/d）和增加维生素D（400～800 IU/d）摄入，这可减少或逆转骨质自然丢失的速度。激素替代疗法对绝经后的女性有效，由于存在诱发肝细胞癌的风险，男性患者应避免使用睾酮。研究证据支持使用二膦酸盐类（如阿仑磷酸盐70 mg/周或伊班磷酸盐150 mg/月或其他同类药物）可治疗和预防骨质疏松。每年骨矿密度测量可用于骨质疏松治疗和随访。

（七）脂溶性维生素缺乏

胆汁淤积时肝脏分泌胆汁到小肠障碍，肠内胆盐减少，可出现脂溶性维生素缺乏和脂肪泻，因此需要适当补充脂溶性维生素。如凝血酶原时间延长，肌注维生素K（10 mg/d），直至正常。因维生素A所致的夜盲，口服维生素A 25 000～50 000 IU/d。维生素E缺乏少见，有报道在儿童可见，表现为小脑共济失调、后索功能障碍、末梢神经病变和视网膜变性，可口服予以补充。建议测定血液脂溶性维生素的水平以指导其补充的需要，但目前尚没有得到普遍使用和推广。

推荐意见：

21.建议患者补充钙及维生素D预防骨质疏松。成人每日钙摄入量800 mg；绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1 000 mg。维生素D的成年人推荐剂量为200 IU/d；老年人推荐剂量为400～800 IU/d（C1）。二膦酸盐类（如阿仑磷酸盐70 mg/周或伊班磷酸盐150 mg/月或其他同类药物）可治疗和预防骨质疏松（C2）。每年骨密度测量可用于骨质疏松治疗和随访（C2）。

22.注意脂溶性维生素的监测和补充。凝血酶原时间延长，注射维生素K1 10 mg/d（B1）。维生素A所致的夜盲，口服维生素A 25 000～50 000 IU/d（C1）。维生素E缺乏少见，可口服予以补充10～100 mg/d（C2）。