作者：南京医科大学附属南京医院 张颖冬

痴呆有许多病因，最常见的为Alzheimer's病（AD）和血管性痴呆（VD）。VD继发于脑血管病，而AD为神经变性类型痴呆，这两种疾病常会共存。有强力证据表明两者可为连续疾病谱系，提示血管性危险因素与AD存在关联。

AD为慢性进行性神经变性病，临床表现为进行性记忆下降，其不断进展，最终损及所有认知域；关键病理表现为脑内Aβ和tau蛋白异常沉积，分别在细胞外蓄积形成Aβ斑块或老年斑、过度磷酸化在细胞内形成配对螺旋结构的神经原纤维缠结（NFTs）。当前临床对AD及多种认知障碍的治疗主要采用胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体拮抗剂，仍缺乏可阻止AD病理进展的疾病修饰治疗。所以，已有许多研究将注意力转移至可判定、可预防的措施来延缓AD的发生、发展。

最常见的血管性危险因素——高血压是导致脑血管病如卒中、缺血性白质病损、腔隙性梗死、微出血、VD的主要可调节危险因素。有强力证据表明中年期高血压可损害老年期认知功能，此损害具有累积效应。而这些老年期脑部病损与AD的发生发展具有潜在关联，对降压药预防和减缓AD进展的临床探索仍在继续。

01

高血压与AD的关联性

大量流行病学和临床病理学研究报告了高血压与AD存在关系，但个体每天及一生的BP水平会有变化，且BP与AD发生、发展存在时序（chronology）关系，故尚需大规模、多角度探讨。流行学研究证实了高血压与认知障碍，甚至与AD的关联性。脑血管病和AD均为年龄相关性疾病，可有相似的病理生理过程，如神经元和微血管结构损害，也存在相同的遗传基础，如携带载脂蛋白E（ApoE）ε4，特别是AD会存在高血压所致的脑小血管病标志，如白质病损、脑萎缩等，所以在老年人群中两者病理共存并非少见。目前主要包括以下几类研究。

1.1 交叉截面研究

已有诸多研究显示，认知下降和高血压在不同年龄组存在关联性，但也有研究未得出该结论。更多研究提出中年期（40-64岁）血压增高与老年期VD和AD相关联，而老年人群（年龄≥65岁）的关联性不能肯定，甚至认为老年人群中高血压与低痴呆发生率相关，或低血压与痴呆（包括AD）高发生率相关联。

社区动脉粥样硬化危险因素（ARIC）研究对近1.4万例45-69岁中老年人群进行研究发现，高血压与认知下降相关，但仅见于女性；与之相似，Shang等对约1800例中国人群进行研究发现，40-60岁的中年人收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均BP（MBP）增高均与MMSE分值降低相关，而此关联在60岁以上老人不再存在。

1.2 纵向观察性研究

对受试人群进行队列纵向观察研究可更好地评估高血压与认知变化的因果和时间关系。诸多研究得出中年期高血压与老年时痴呆和AD发病相关的结论。颇具说服力的Honolulu亚裔年龄老化研究追踪3703例年龄在45-68岁中老年日裔美籍男性的血压变化25年，确定中年期高血压与其晚年时VD和AD发病有显著关联。2014年，前述ARIC研究组以纵向设计对13476例个体随访20年也证实了基线高血压与执行、语言和其他各项认知功能下降相关联。瑞典随访约1000例50岁个体的血压20年的研究发现，高血压与晚年时认知功能下降相关，且未降压治疗高血压患者此关联性更显著。Framingham研究对近2000例高血压患者随访28年发现，血压增高与认知表现呈负相关；而血压控制正常后此关联性消失。

1.3 老年人群研究

与中年期高血压不同，老年期高血压与认知的关系颇为复杂，研究结果也多样。瑞典Kungsholmen研究对1207例≥75岁人群进行队列随访6年发现，SBP增高［＞180mmHg（1mmHg＝0.133kPa）］与AD和全因痴呆危险性增加相关联，DBP增高无此作用；而DBP降低（＜65mmHg）可致AD危险性增加。与之相似，对1423例个体在平均66岁时检测BP并随访5年评估认知功能的Framingham心脏研究也得出男性基线高血压可致4-6年后记忆下降加重的结论。有更大规模的心血管健康研究对平均65岁的5888例个体BP随访5年发现，SBP高血压与MMSE分值减少和处理速度减慢相关联。然而，更高龄人群的East Boston队列研究监测3657例74岁者的BP，并随访9年发现，SBP＜130或≥160mmHg与认知能力衰退更大速率相关联；该研究小组进一步对≥65岁老年个体继续随访13年后发现，老年高血压与AD发病危险的关联性不再存在，提出BP与认知功能呈U型关系。与之相对应，Nilsson等对≥80岁老龄者随访4年也得出低SBP与认知下降、AD和全因痴呆发生相关联的结论。新近ARIC研究进一步延长随访时间（24年），通过前瞻性、全面评估不同年龄组（最高90岁）的血压与认知关系提出，与中-老年期高血压以及中年高血压而老年低血压者相比，正常血压者痴呆发生危险性增加。这些结果均强调老年期血压不宜偏低，可能是高龄老人具有更明显的脑动脉硬化和血管顺应性降低，且脑血管自动调节能力低下。

02

高血压在AD病理生理学中作用

高血压与AD关系的潜在机制仍未阐明，特别是血压变化导致AD的病理特征——脑内Aβ沉积和NFTs的直接证据还需论证。

一些尸检研究显示，高血压所致的脑血管病理常同时伴有AD病理表现，并可出现临床认知障碍症状；相比于正常血压个体的脑组织，高血压患者的脑组织有更严重的Aβ斑块、脑萎缩和NFTs。相应示踪剂PET成像的在体研究也证实，高血压可导致认知正常的中年和老年人脑皮质Aβ沉积以及AD特征性脑区的葡萄糖代谢和/或灌注降低。

诸多动物实验也证实高血压与AD病理生理学的联系。在慢性高血压的转基因AD小鼠中，血管紧张素II（AngII）可增加其脑内Aβ蓄积形成淀粉样斑块和血管淀粉样变，加速神经元脱失和认知功能下降；相反，单独高盐饮食诱发脑血流增加，但无高血压的此模型小鼠脑内淀粉样蛋白负荷减少。

而且，高血压可损害血管内皮、破坏脑神经元、胶质和微血管结构的血管神经偶联，所致血管重塑和缺氧还可活化小胶质细胞释放促炎因子如TNF-α和IL-6等，引起炎症反应和氧化应激，导致蛋白错叠、突触降解、Aβ沉积增加和NFTs形成。再者，脑内强效Aβ降解酶——脑啡肽酶不仅可降解Aβ单体，还可降解更具毒性的寡聚体；年龄增加、脑缺血缺氧可致脑啡肽酶活性降低。慢性高血压并发的脑灌注减低不仅可致脑啡肽酶活性降低，还可通过增加肌源性张力、血管重塑和肥厚而改变脑血管自动调节能力，致使血管及血管周围间隙结构变化，影响动脉搏动、破坏类淋巴系统，引起脑内Aβ沉积增加。

有关高血压致AD的发病机制，Marfany等提出高血压促使Aβ异常沉积增加的淀粉样蛋白假说以及脑血管结构变化引起AD标志物代谢紊乱的血管性假说。

03

各类降压药治疗对认知功能的影响
和AD防治作用

高血压与AD关联研究不仅发现了两者的联系，同时也发现降压药可减缓包括AD和VD的认知障碍和痴呆的发生、发展，证实了其对认知障碍和AD的防治保护作用。然而，至今已开展的抗高血压治疗研究却较少被纳入认知评估和痴呆诊断，即便有也仅作为次要终点，且主要对卒中后认知障碍进行评估，采用的认知评估也多为简单且对执行功能和处理速度分析不足的MMSE，而许多临床研究随访时间也不足以评估抗高血压累积效应。由此，目前降压治疗的临床研究对认知障碍、痴呆，特别是AD发病危险性影响作用结果不够系统，结果也不尽一致。

尽管如此，2015年Rouch等对观察性研究、RCT和Meta分析的系统性复习显示，抗高血压治疗对认知障碍的研究中，7个纵向研究均显示有获益作用、2个（2/7）RCT为阳性（HOPE、PRO-GRESS）；抗高血压治疗对任何一种痴呆发生有作用的研究中，8个（8/11）纵向研究有获益作用、3个（3/7）RCT研究有获益作用（Sys-Eur I和II、PRO-GRESS）：基本肯定降压药治疗对认知障碍的防治作用。

近年Lebouvier等提出降压药可通过对血管微结构病理影响作用、对AD病理生理过程作用以及对非血管成分的其他作用实现阻止或延缓AD进展。不同类型的降压药虽有相似的降BP的效能，但还可以通过不同机制实现神经保护作用。有研究提出血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、钙通道阻滞剂（CCBs）优于β-肾上腺素受体阻滞剂（β阻滞剂）、利尿剂以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）的神经保护、防治认知下降的作用。

3.1 利尿类降压药

临床常用利尿类降压药包括噻嗪类和保钾利尿剂，但其抗AD病理作用的基础研究很少。有研究显示，速尿不仅能防止体外Aβ42寡聚化，还可分离Tg2576小鼠脑内Aβ42寡聚体。

著名的PROGRESS研究显示，ACEI联合利尿剂吲哚帕胺可通过降低卒中复发而降低卒中相关认知障碍的风险，但未分析其对神经变性相关认知改变作用。Ginkgo记忆评估研究发现，利尿剂可显著减低≥75岁老人发生AD的危险性，且保钾利尿剂降低AD危险作用更明显。作者认为体液钾浓度参与AD发病机制中氧化应激、炎症、乙酰胆碱（Ach）释放调节以及血小板聚集和血管收缩。美国犹他州CACHE县的抗高血压治疗研究发现，噻嗪类利尿剂和髓袢利尿剂降压治疗可降低痴呆风险。但是，一项采用噻嗪类利尿剂吲哚帕胺治疗≥80岁老年高血压患者的HYVET-COG研究未发现药物治疗组与安慰剂组痴呆发生率有显著的差别，而SHEP研究也未发现噻嗪类利尿剂添加阿替洛尔或利血平抗高血压治疗具有抗认知障碍的作用。

3.2 β阻滞剂

此类药物对认知功能影响作用的基础研究较少。有报告提出，非选择性β阻滞剂普萘洛尔治疗的Tg2576小鼠海马内Aβ42和过度磷酸化tau水平降低，认知障碍减轻；而在实验性老年高血压大鼠中，选择性β1受体阻滞剂奈比诺尔（nebivolol）虽可显著降低脑Aβ含量，但不能改善其认知功能。

β阻滞剂对认知影响的临床研究结果也不够明确。前述Honolulu亚裔年龄老化研究中对基线仅服用β阻滞剂15年的男性老人分析发现，相比未服抗高血压药者，β阻滞剂可降低患者的认知障碍危险性，但未分析原因。然而，Richards等对社区2212例≥65岁非裔美国人进行抗高血压分析提出，降压药虽然可以降低血管性认知障碍危险性，但中枢作用性交感神经抑制剂似可加重AD认知障碍危险，所以有学者提出β阻滞剂依其能否透过血-脑屏障而对认知功能有不同的影响。一般认为，β阻滞剂并不损害正常受试者的认知功能，而中枢作用性β阻滞剂可能通过减弱脑内肾上腺素能通路而负性影响有认知障碍患者认知功能的延迟记忆功能。

3.3 CCBs

生理条件下学习和记忆等认知功能有脑神经元电压门控钙通道参与，而病理状态时，钙通道、细胞钙水平也参与Aβ斑块和NFTs发生、发展。动物实验发现，尼伐地平、尼莫地平可防止脑室内注射Aβ大鼠的空间记忆障碍，可降低PS1/APPsw小鼠脑内Aβ负荷，并改善学习和记忆能力。Marfany等将CCBs对AD相关病理抑制作用归纳为3个方面：（1）抑制Aβ诱导的钙释放所致细胞毒性；（2）抑制胞浆高钙所致α分泌酶裂解APP生成Aβ42；（3）通过直接作用血管结构、以及血管内皮和/或壁细胞增强对脑内Aβ42清除。同时，进入脑内的CCBs还可能具有抑制tau过度磷酸化、抑制Aβ诱导小胶质细胞促炎细胞因子释放等细胞毒性作用。这些抗AD病理作用均独立于降血压机制。

20世纪末欧洲收缩期高血压研究（SYST-EUR）采用CCB尼群地平降血压治疗随访2年发现，该治疗可显著降低老年人痴呆的发生风险，延长随访时间后仍证实该药物抗痴呆（包括AD）的显著作用。前述Ginkgo记忆评估研究也提出，CCBs可减缓AD进展。尼莫地平也一度成为抗痴呆药物的兴趣焦点之一。一项包括AD、VD以及混合型痴呆的14项尼莫地平临床研究的Meta分析显示，尼莫地平治疗12周可改善受试者总认知功能。但也有研究提出，尼莫地平并不能减缓AD病理进展速率。相似，前述CACHE县研究也认为CCBs对痴呆无效。

胆碱酯酶抑制剂临床抗痴呆研究淡化了CCBs抗痴呆的研究，但近年又有研究关注传统CCB——尼伐地平。基于尼伐地平可改善轻度AD患者局部脑血流作用，Kennelly等对轻-中度AD患者为期6周的开放性研究得出，该药可改善患者MMSE分值和执行功能；虽然延长观察时间达78周、增加受试者的多中心研究未发现该药物对认知功能的保护作用，但轻度AD男性患者有认知获益。

3.4 ACEIs

血管紧张素转化酶（ACE）为肾素-血管紧张素系统（RAS）生成血管收缩活性AngII的关键酶，参与Aβ的代谢过程。体外实验发现，细胞过表达ACE可促进Aβ40和Aβ42降解、清除，而ACEI卡托普利可促进APP基因双突变转基因小鼠的Aβ沉积于脑组织。

另一方面，有研究提出ACEI可通过抑制RAS活性，降低胶质细胞氧化应激和炎症反应以及由此所致的Ach释放抑制，还可减缓慢性缺血大鼠海马胆碱能下调、脂质过氧化介导的神经细胞损害和脑低灌注相关的Aβ负荷增加，以及可通过减少AngII生成而减弱抑制Ach释放。另外，ACEI可通过抑制脑内P物质分解增加Aβ降解酶之一脑啡肽酶的活性，有利于清除Aβ。

所以，ACEI对AD相关病理有双相影响作用。一方面，通过抑制脑内ACE改善脑的低灌注、Ach释放和增加脑啡肽酶降解Aβ活性；另一方面，增加脑内Aβ长期毒性负荷。值得注意的是，Wisconsin临床研究提出雷米普利可降低CSF内ACE活性、改善血压，但并不影响CSF内Aβ42水平，且可通过改变脑血流而降低高危个体发生AD的风险。

ACEIs对认知影响的临床研究结果也较为多样。PROGRESS研究显示，培哚普利和吲哚帕胺对变性痴呆或无复发卒中的认知下降无明显作用；相似，CACHE县研究也未发现ACEI对痴呆危险性的影响。不过，近年法国队列研究提出ACEI对老年AD有不依赖降压治疗的认知下降速率减慢获益作用；心血管健康研究也显示ACEI可减缓老年高血压者的认知下降，且可透过血-脑屏障，具有中枢活性的卡托普利或培哚普利的作用优于不能透过血-脑屏障的依那普利。然而，Hebert等对大宗人群回顾性评估中枢活性和非中枢活性ACEIs对AD发生影响作用发现，两组AD发生率无明显差别。

不过，有研究提出CSF内ACE活性高与脑萎缩危险降低相关联，认为ACEI不宜作为AD危险者高血压治疗首选；甚至有队列回顾性研究指出ACEI与AD患者死亡危险性增加相关联。总之，尚需更多高水平临床研究证实ACEIs对AD、认知功能和生物标志物影响，但现有资料提示AD患者长期应用ACEIs应谨慎。

3.5 ARBs

ARBs可选择性阻断AngII与其1型受体（AT1R）的结合起到降血压效果，并可反馈性增加AngII合成、结合AT2R产生扩血管作用、抗细胞增殖、调节凋亡起到血管保护作用。

实验显示，ARBs可降低培养原代神经元的Aβ生成和寡聚化，且可降低Tg2576小鼠脑内Aβ沉积和认知衰退。大鼠脑室内注射AngII可增加tau磷酸化，而ARB可减弱此作用。特别是ARBs可通过阻断AngII易化实验动物海马和杏仁核内长时程增强和钾介导Ach释放、抑制胶质细胞活化的TNF-α和TGF-β信号传导、维持血-脑屏障完整和细胞存活而干预AD多个病理途径。另外，ARBs可增加参与认知功能的AngIV和RAS旁路产物Ang-（1-7）的生成，实现认知保护，且不影响ACE对Aβ降解。特别的是，不同ARB药物还有特别作用，如替米沙坦具有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）的部分激动作用，后者参与AD多个病理过程，有希望成为AD治疗新靶点。

然而，与其他降压药研究相似，ARBs对认知影响的临床研究很少直接针对AD防治，所得结果也不统一。一方面，对老年卒中一级预防的SCOPE研究未得出坎地沙坦降压治疗对总认知变化有预防作用的结论，且亚组分析显示该药可减缓注意力和情景记忆下降，但对执行功能和作业记忆无影响，不能确定是否为联合其他降压药作用以及认知变化所导致。而以替米沙坦卒中二级预防的PRoFESS研究不仅未发现其对受试者与对照者有明显MMSE分值差别，也未发现认知障碍或痴呆患者数量的显著差别。与之相似，我国台湾地区有研究采用ARB降压治疗随访5年亦未得出AD危险性下降的结论。另一方面，诸多临床研究支持ARBs对AD的干预作用。首个评估ARB在卒中二级预防作用的MOSE结果得出，依普沙坦具有抗认知下降的保护作用。与之相似，纳入大宗人群以依普沙坦治疗高血压随访12个月的OSCAR研究也发现该药物可增加受试者MMSE分值1.5分，具有神经保护作用。Kume等对临床诊断很可能AD和高血压的老年患者分别给予替米沙坦和氨氯地平抗高血压治疗，6个月后评估认知功能。结果显示，相似降血压效果时，替米沙坦组认知分值更高，且PET检测显示替米沙坦组患者局部脑血流增加更明显，提示此ARB有降血压外的额外获益。近年纳入19项随机对照研究和11项观察研究的系统性Meta分析得出，抗高血压治疗可降低全因性痴呆风险；相同降血压效果时，ARBs相比安慰剂、β阻滞剂、利尿剂和ACEI依次有更大的认知获益。这些均提示，ARBs有更好的认知保护作用，可显著降低AD发生风险，且独立于降压作用。目前正在进行的HEART研究以不同剂量替米沙坦治疗非高血压和高血压的AD高危患者，并连续评估各种AD生物标志物和认知水平，有望得出有意义结果。

3.6 肾素抑制剂

肾素是RAS中Ang生成的启动酶，在慢性脑低灌注时可引起肾素活性增加、AngII生成增多，从而导致血管活性变化以及相应氧化应激增强。非肽类肾素抑制剂阿利吉仑可直接抑制肾素，阻止AngII生成，理论上可起到认知保护作用。一些实验研究提示阿利吉仑可减低Aβ诱导的神经元肾素表达、减弱Aβ神经毒性、改善实验动物认知水平，但鉴于阿利吉仑临床应用有限，相关临床研究缺如。

3.7 脑啡肽酶抑制剂

脑啡肽酶可催化裂解各种肽类包括心钠肽、脑钠肽、血管活性肽（缓激肽和ET-1）和神经肽（P物质、脑啡肽），同时也是Aβ降解酶。临床新药——脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲（sacubitril）缬沙坦已用于治疗慢性高血压伴心衰。

进入脑内的沙库巴曲可干扰Aβ代谢，促进AD或淀粉样血管病进展，特别是对AD高危者。但脑啡肽酶仅为Aβ降解酶之一。Liu等以腺相关病毒载体表达脑啡肽酶处理AD转基因小鼠显示，该药可降低血Aβ30、可溶性脑Aβ28％、不可溶性脑Aβ55％和寡聚体Aβ12％水平，但在人类中作用尚不明确，所以沙库巴曲对AD病理作用尚不确定。

有关脑啡肽酶及其抑制剂对AD发病的研究显示，脑啡肽酶缺乏可致5XFAD转基因小鼠模型脑内Aβ水平增加，加重认知缺损和Aβ病理。而新近食蟹猴AD模型研究发现，沙库巴曲缬沙坦处理后短期内CSFAβ水平增加，2周后恢复正常，且39周后也未发现有Aβ病理变化。对健康受试者进行检测发现，沙库巴曲的活性代谢物LBQ657透过血-脑屏障程度很低，即使该活性代谢物在脑内足以抑制脑啡肽酶，在2周后也不能改变CSF内Aβ40和Aβ42水平。目前尚缺沙库巴曲缬沙坦对认知、AD发病的临床研究。

3.8 其他类型降压药

虽然有实验发现α1肾上腺素受体阻滞剂哌唑嗪可预防AD转基因小鼠记忆缺失，但并不影响动物Aβ负荷。甚至有研究提出该药物可改善AD患者躁动/攻击行为症状。吲哚生物碱类利血平具有降血压、镇静作用，但诸多不良反应限制其临床应用。也有研究提出利血平可能具有减轻毒性作用，但因此类药物临床应用减少，其对AD作用研究也就稀乏。

04

小结

诸多证据表明，高血压与AD的发生、发展关系密切，是AD可调控危险因素。高血压可通过对AD病理过程、脑血管微结构损害以及非血管因素影响参与神经变性、认知改变，而这些作用具有累积效应，即中年期高血压对老年后认知功能有害。降压药治疗可明显降低认知障碍、AD发病危险性，中年期抗高血压和实现稳定控制血压在140/90mmHg以下是预防年龄相关认知下降和AD有效方法。不同类型降压药可实现不同效能的抗AD作用，ARBs类降压药因其有独立于降压作用的额外脑保护获益而更受推荐。但该结论尚需更多对各类降压药的大规模、RCT临床研究证实，确定对认知、AD病理及其生物标志物变化结局的作用。

来源：临床神经病学杂志  2022年2月第35卷第1期

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