研究背景

口服抗凝药（OAC）被认为是房颤患者缺血性卒中预防策略的里程碑。通过直接口服抗凝药（DOAC）或维生素K拮抗剂（VKA）能够大幅降低非瓣膜性房颤患者缺血性卒中的发生风险。但即使在抗凝（预防）治疗下，房颤患者仍存在较大的残留卒中风险，既往文献报道此发生率在一级和二级预防中达到每年0.7～2.3%。同时近来多篇文献指出，同样是既往已诊断房颤的缺血性卒中患者，相较于卒中发病前从未服用过OAC的患者，服用过OAC的患者具有更高的缺血性卒中复发率，说明在这一类OAC没有实现足够保护效用的人群中，继续OAC治疗并不能达到满意效果。多种迹象表明房颤抗凝治疗中仍新发缺血性卒中的人群是一个异质性人群，其缺血性卒中发生机制除了抗凝药物使用剂量不足外还存在其他原因，这对于临床治疗用药无疑是个挑战。然而尚没有研究对其发生机制、最佳预防策略进行报道和分析。

因此，本研究拟通过对大型合作性研究队列的房颤患者进行分析，1）描述房颤抗凝治疗中新发缺血性卒中的病因；2）探究其后的二级预防策略和对应的结局。

研究方法

本研究从来自瑞士、德国、美国的共11家卒中中心连续纳入既往诊断为房颤并在使用OAC抗凝治疗中新发缺血性卒中（index stroke）的患者。根据患者临床影像和实验室特征，分为3种病因分型：1）（除心源性栓塞外）其他竞争性卒中机制；2）抗凝药物剂量不足（依从性差或药物测定显示抗凝药物低活性）；3）足量抗凝治疗下的房颤相关性心源性栓塞。研究团队分别对缺血性卒中（index stroke）病因分布进行描述，比较不同病因分型的临床用药特征；探究了新发缺血性卒中后二级预防策略和3个月后主要终点（复发缺血性卒中、脑出血和全因死亡组成的复合结局）和次要终点（复发缺血性卒中）的关系。

研究结果

研究共纳入患者2946例，其年龄中位数为81岁，48%为女性，在新发缺血性卒中前43%的患者使用VKA、57%的患者使用DOAC口服抗凝治疗。根据研究定义的病因分型，713例（24%）患者被定义为具有竞争性卒中机制，934例（32%）患者被划分为抗凝剂量不足所致卒中，剩余的1299例（44%）患者为足量抗凝治疗下的房颤相关性心源性栓塞（Supplementary Figure 1）。

按照病因机制分类的患者基线特征比较如下表所示（Table 1）。

共2875例患者具有新发缺血性卒中后二级预防治疗数据。其中84.8%使用口服抗凝药，1.1%的患者使用肠外抗凝治疗，4.2%的患者仅仅使用抗板治疗。在使用抗凝药物的患者中，15.1%（367例）的患者在抗凝治疗基础上额外进行了抗板治疗。这一预防策略模式在病因分类为竞争性卒中机制的患者中更为常见（Supplementary Table 3）。

患者新发缺血性卒中前后卒中预防策略的变化模式如下图所示（Figure 2）。

在新发缺血性卒中后3个月，研究总人群具有较高的主要终点事件发生率（27%，数据完整度91.6%）和次要终点发生率（4.6%，数据完整度88.5%）。在所有事先设定的分析因素中，只有新发缺血性卒中后使用DOAC（相较于VKA）作为卒中二级预防能够降低两个终点事件的发生率（主要结局：aOR (95% CI) 0.49 (0.32-0.73)；次要结局：aOR (95% CI) 0.44 (0.24-0.80)），而在新发缺血性卒中后DOAC种类的更换与终点事件不存在显著相关性。在OAC基础上增加抗板药和更高的终点事件相关（主要结局：aOR (95% CI) 1.99 (1.25-3.15)；次要结局：aOR (95% CI) 2.66 (1.40-5.04)）。只有很少一部分（1%）的患者接受了左心耳封堵术作为额外的预防策略。

房颤抗凝治疗中新发缺血性卒中的病因具有异质性，其中足量抗凝下的心源性栓塞是最常见的原因。对于此类患者的二级预防，DOAC较VKA具有更佳的结局，而在OAC基础上增加抗血小板治疗与更高的卒中复发等风险相关。此研究提示对于此类卒中高发风险患者尚需探索更加个体化的新型预防策略。

本文通过国际多中心的个体荟萃分析，纳入了近3000例的大样本资料。所提供的详实基线临床影像特征及抗凝药活性检测数据为多因素校正奠定了基础，同时也使得标准化的病因学分类成为可能。此外，研究团队也在队列内抽取随机样本对病因学分类的可重复性进行了验证，增加了病因学分类的可信性。

但同时本研究也存在明显的局限性。作为观察性研究，特别是部分来源于回顾性信息收集的观察性研究，本文不可避免地存在信息缺失和偏倚。信息缺失体现在三个主要分析人群数量不一上（Figure 1）：探索卒中预防策略和结局的关系时，主要的2982例患者中仅1906例纳入此分析。

本研究存在的偏倚中，较为显著的是适应证偏倚（indication bias），例如对于肾功能不全或更为脆弱的患者，相较于DOAC，医生可能会选择更适合的VKA，从而使得VKA组的患者结局偏向更差。另外一个偏倚则是由各卒中中心DOAC抗凝活性检测供应不均所致。对于就诊于尚未提供DOAC抗凝活性检测的中心，部分非足量服用DOAC的患者由于缺乏定量的实验室监测可能被错误划分为足量抗凝下的心源性栓塞。

Q1：本文存在明显的适应证偏倚，是否有可能通过统计学手段对这一类偏倚进行校正？

除了汇报人张怡然同学提到的单纯口服抗凝药的选择中（DOAC vs. VKA）可能存在适应证偏倚外，不同病因分型的二级预防决策也存在明显的适应证偏倚。新发缺血性卒中划分为具有竞争性卒中机制的患者更多采用抗凝+抗板模式进行二级预防（Supplementary Table 3，混杂和暴露因素的关系），而此类患者本身除了房颤相关的心源性栓塞因素外，尚具有大动脉粥样硬化型、小血管闭塞型等卒中机制的危险因素，如糖尿病、脂代谢紊乱、吸烟等（Table 1），这些因素本身就使得这类人群具有更高的卒中再发风险，Table 3B也有数字直接说明病因和结局的关系（混杂和结局的关系）。在这种情况下，抗凝+抗板模式不是均一分配给不同卒中机制的患者，更像是竞争性卒中机制的治疗marker。因此，尽管本研究发现在抗凝治疗基础上使用抗板治疗会增加复合结局和复发卒中的风险（可能扭曲的暴露和结局的关系），我们对该结论的解读尚应持有谨慎态度。可以推测的是在抗凝治疗基础上使用抗板治疗或者尚不足以抵消竞争性卒中机制人群的卒中高发风险。

对于“混杂效应“来说，理论上是可以在施以一定的方法在研究设计层面（如随机、限制、匹配）或者统计分析层面（如分层分析、回归分析和倾向性评分）来控制。但实际上对于适应证偏倚而言，我们几乎不可能准确识别影响临床治疗决策所涉及的全部混杂因素。因此目前方法学家提出的手段一般从研究设计层面进行控制：

1.  纳入适用于同一暴露因素的多个适应证：若暴露和结局的关系在所有适应证人群中一致，则极可能提示结局确实是与暴露因素相关，因为不太可能所有适应证均和结局相关。例如在2018年Cancer Epidemiology上发表的一篇观察性研究⁴发现使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）的人群具有更高的食管癌发生率。产生这一观察结果的原因既有可能是PPIs本身，也有可能是其背后使用PPIs的原因 —— 即PPIs的适应证。因而研究团队根据使用PPIs的原因将总样本分为3类：

1）已知增加食管癌风险的适应证：如胃食管返流；

2）已知降低食管癌风险的适应症：如持续使用阿司匹林/非甾体抗炎药；

3）尚无已知食管癌风险相关性的适应证：如胃溃疡。

分析显示在3个不同适应证亚组中均存在一致的PPIs和食管癌的关系，最终提示了PPIs，而不是PPIs的适应证，更可能导致了食管癌的发生。

对于真实世界研究而言，数据缺失几乎是不可避免的，而数据缺失的处理方式同数据缺失的模式一同决定了研究结果的真实性。

常见的处理方式包括完整数据病例分析和数据填补法。前者剔除了具有缺失数据的病例，减少了研究样本量，在数据并非完全随机缺失（missing completely at random, MCAR）的情况下还可能造成一定的选择偏倚。后者根据一定准则对缺失数据进行填补，根据填补的迭代次数又可以分为单一填补法和多重填补法。值得注意的是，不是所有类型的数据进行填补都是安全的，对于结局变量进行填补，有“操控”数据的风险。同时结局变量的缺失或许本身就不是随机的，比如药物治疗后的失访可能是受到药物相关性死亡等不良结局的限制，在此种情况下进行数据填补可能会造成偏倚。一般认为缺失的数据为自变量且缺失>20%时可采用多重填补法。具体的决策可参考以下流程图⁶。

本研究的终点设定在新发缺血性卒中后3个月，3个月对于出血事件可能为时尚早（0.8%，15/2082）。同时符合这一亚组分析标准（划分为竞争性机制、具有完整的二级预防策略数据和3个月结局的数据）的人群样本量较小（分别为361和359）。综上，局限的终点事件例数和分析样本量可能限制了此研究结果。

来源：SVN俱乐部

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