壹生资讯-Day8 | 新型肝癌相关标志物及其临床意义

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Day8 | 新型肝癌相关标志物及其临床意义

2022-09-12作者：论坛报小塔资讯

其他消化疾病原创

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王宇明教授

西南大学附属公卫医院

上期回顾

Day7 | 肝脏肿瘤相关指标及其临床意义

【本期要点提示】

1. 了解骨桥蛋白在HCC诊断中的临床意义。

2. 了解蛋白质组学、代谢组学分析在HCC诊断中的应用前景。

3. 了解转录产物在HCC诊断中的应用前景及研究进展。

新型肝癌相关标志物及其临床意义

近年来，随着人类基因组学和蛋白质组学等基础学科向肝癌研究领域的渗透，肝癌标志物的研究已取得了长足的进展。

骨桥蛋白

骨桥蛋白（OPN）是一种分泌的多功能基质糖蛋白，参与正常组织的再编程过程，并且在包括肝细胞肝癌在内的多种肿瘤中呈现高分泌水平。新近，一项研究通过对131例肝细胞肝癌的312份血浆标本与其他肝病血浆标本对比，发现OPN在肝癌患者血浆中水平显著高于肝硬化组、肝炎组和健康对照组，与AFP相比，OPN单独或联合AFP均有更好的曲线下面积（AUC），同时，在肝硬化的比较、HCV相关肝癌、HBV相关肝癌以及早期肝癌中，OPN都比AFP有更好的表现，而且他们通过对22个发展为肝癌的病人的随访研究发现，OPN在确诊肝癌一年前就已经升高。上述研究提示，OPN有望成为新一代肝癌诊断标志物。

蛋白质组学、代谢组学分析

科学技术的发展为蛋白质组学分析提供了条件，新的技术手段的使用，使一批潜在的肿瘤标志物走进人们的视野。Meding等通过基质辅助激光解吸电离成像（MALDI Imaging）展示了如何区分不同来源的肿瘤（包括肝细胞肝癌），而Wang等则通过运用超高效液相色谱质谱（UPLC-MS）在一些物质的代谢途径中发现了刀豆氨酸（基）琥珀酸、甘氨鹅脱氧胆酸等13种与肝细胞肝癌密切相关的代谢产物。这些技术和前面的方法相比，具有操作简便，耗时短，可重复性好等优点，也是将来肝癌诊断的一个重要方向。

转录产物的改变

随着对肿瘤发生机制研究的深入以及分子技术的进步，与肝癌发生发展密切相关的一些信使RNA和微小RNA（miRNA）相继进入人们的视野。如翻译γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、胰岛素样生长因子-II、白蛋白、人端粒酶逆转录酶等的mRNA，以及一系列miRNA，特别是现在随着研究的深入，人们发现miRNA（表1）几乎涉及肝癌发生发展及转移的各个阶段，这些小分子的表达水平，与病人肝癌的种类、肝癌的发展阶段以及病人的预后息息相关。另一些研究还发现miR502以及miR196a-2的单核苷酸多态性与肝细胞肝癌密切相关。虽然这些生物大分子之间的相互作用以及他们影响肝癌的发生发展机制还未完全阐明，但这并不妨碍这些分子可以作为肿瘤标志物以及预测肝癌性质和发展阶段的潜在利用价值。

表1 部分MicroRNA与肝细胞肝癌的关系

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注：“？”代表目前尚不清楚

总之，它们在实验室阶段已被证实与肝癌的发生发展相关，但其临床应用价值尚待进一步作多中心及大样本的临床试验。

本期习题

1. 骨桥蛋白在HCC诊断中有何临床意义？

2. 转录产物在HCC诊断中有何应用前景？

★欢迎在留言区写下您的答案，本次活动期间，积极参与互动的老师，将有机会获得惊喜礼物哦~

上期习题参考答案

问题1. 理想的HCC早期筛查系统应具备哪些特点？

参考解析：理想的HCC早期筛查系统应具备特点包括：

① 高灵敏度：在体液中特别是血液中易于检测，能在极早期发现肿瘤，假阴性低不漏诊。

② 特异性强：人体正常组织不分泌，不同的肿瘤拥有相对应的肿瘤标志物，假阳性不误诊。

③ 可定位：具有器官特异性，可用于判断病变位置。

④ 可定量：测定方法精密度、准确性高，操作方便，在体液中的水平应与瘤体大小、临床分期密切相关。

⑤ 病理相关：可据此判断肿瘤进展、疗效、预后、复发判断。

⑥ 半衰期短：肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移。

问题2. 异常凝血酶原有何临床意义？为什么有不少医生认为其与凝血相关？

参考解析：异常凝血酶原（DCP），在肝癌的早期诊断、判断肿瘤恶性程度、估计预后、预报复发等方面有较高临床价。肝癌患者血清DCP升高的具体机制尚未完全清楚，研究显示肝癌细胞过度产生凝血酶原前体是其主要原因之一，还可能是因癌细胞中维生素K缺乏或（和）羧化酶缺陷造成凝血酶原N端谷氨酸羧化不完全而产生的，这也导致有不少医生认为其与凝血相关。

目前认为DCP过度产生发生在转录后阶段，其机制可能包括：①由于肝癌细胞异常摄取维生素K致使局部癌组织缺乏维生素K；②肝癌细胞过度产生凝血酶原前体；③肝癌细胞内γ-谷氨酸羧化酶活性降低；④肝癌细胞内氧化还原循环异常致维生素K利用降低。

有研究发现，DCP与AFP相比对肝细胞癌的诊断更敏感，因DCP特异性较高，且不与AFP相关，可在肝癌筛查中与AFP联合检测，使之在不降低特异性的基础上提高对AFP阴性肝癌的敏感度，在鉴别影像学发现的大于3cm的肝脏肿瘤时可提高对恶性肝癌的阳性诊断率。研究表明DCP在鉴别肝细胞癌和良性肝病方面，约2/3的肝细胞癌患者DCP明显升高，而肝硬化、慢性活动性肝炎和慢性迁延性肝炎患者仅轻度升高，在肝细胞癌和良性肝病鉴别时更有价值。

近来有研究发现，肝癌周围组织也产生DCP，但同时也发现，肝癌组织的DCP水平比非癌组织有显著差异。同时，研究表明DCP阳性表达者的生存期低于阴性表达者。DCP对于HCC疗效的评价、复发、预后的判断都有重要价值，治疗前DCP升高的HCC患者预后通常比DCP值低的患者差。

然而，值得注意的是DCP在检测时应注意检测前假阳性的问题，如当出现肝细胞癌以外疾病或病理状态时、正在服用维生素K拮抗剂、梗阻性黄疸或部分头孢类抗生素应用中、酒精性肝功能障碍等情况时亦有DCP异常高值，因此，必须注意区分。另外，在维生素K药物服用期间，几乎所有的肝细胞癌患者均可使DCP的值正常，故不能作为肿瘤标志物使用。同时，研究发现DCP与多种肝癌标志物，如AFP、γ-谷氨酰胺转移酶Ⅱ（GGTⅡ）、α-L岩藻糖苷酶（AFU）等的联合检测可有效提高诊断的敏感性及特异性，且无相关性。故在临床工作中应根据实际需要选取合适的指标进行联合检查。

总之，目前对于肝癌的诊断仍以AFP为主，但因敏感性难以满足临床需要，对于AFP低浓度或阴性的患者及直径小于2cm的小肝癌患者容易造成漏诊，应用DCP等多种肝癌标志物的联合检测可以有效提高诊断的敏感性及特异性，提高肝癌的检出率。

问题3. 如何分析GALAD评分？其优缺点是什么？

参考解析：GALAD评分是通过将性别和年龄与以下3种测定生物标志物（AFP、AFP-L3和DCP）结果相结合得出的，帮助患者尽早诊断肝细胞癌。它是基于血液中的生物标志物对患者进行诊断，其对患者的侵入性非常小。最新研究，将GALAD评分与肝病患者的个体血清AFP、AFP-L3和DCP水平进行了比较，GALAD评分被确定为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者早期诊断肝癌的优良生物标志物。然而，由于该评分系统基于国际队列研究，非病毒性感染是早期HCC的主要致病因素，在我国并未得到验证。为此，目前国内已建立基于病毒感染相关HCC 为主的中国C-GALAD评分系统，其灵敏度和特异度有望进一步提高。

感谢西南大学附属公卫医院涂洋粟医生为本次活动精心准备的互动内容。

Day9 预告

常用肝功能指标在严重肝病中的应用及其意义

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