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赵鸿教授
北京大学第一医院感染疾病科
要点提示
发热待查建议完善的非特异性检查
发热待查的特异性检查
临床上经常遇到发热待查患者在就诊时，拿着诸多检查结果，有的做了很多种检查，有的则是反复检查。发热待查明确病因，需要查什么？要查全吗？
对于发热待查患者的化验检查，查得“准”比查得“全”更为重要。
发热待查患者建议完善的非特异性辅助检查
常规检查
——血、尿、便常规，血生化检查、血沉
不容忽视的三大常规
白细胞总数＞10×109/L，伴中性粒细胞比率＞80%→
① 高度怀疑细菌感染，尤其是化脓性细菌感染（金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌）；② 也可排除一些细菌，如布鲁氏菌；③ 非细菌感染，如肾综合征出血热也可出现类似血常规表现，但伴随异型淋巴细胞增高。
血常规基本正常伴淋巴结肿大，有外出露营史→
立克次体病、莱姆病等。
血生化检查结果提示损伤部位如肝、肾等。
血沉增快→感染性疾病、肿瘤性疾病或者免疫性疾病。
血、尿细菌培养及胸片、B超。
发热待查患者要求至少2套血培养结果。
将微生物检测新技术运用于诊断；特殊检查如降钙素原（PCT）、TB-SPOT等；高通量分子检测技术、质谱等技术的发展使病原学检测有了更多的选择，为FUO中少见、罕见感染病的诊断提供了检测方法，但需要合理使用mNGS：① 存在假阳性和假阴性；② 价格昂贵。
非特异性检查的意义
1. 非特异性检查异常指标超过正常范围的程度越大，对病因诊断的提示价值越大；
2. 非特异性检查的结果在提示诊断线索的同时，也能为排除某些病因诊断提供线索；
3. 非特异性检查线索需要综合流行病学、病史、体格检查中的线索，综合分析，归纳出最可能的病因诊断方向。
非特异性检查提供的诊断线索
特殊临床表现
血生化异常提示的感染性疾病
1.以发热伴转氨酶异常为主要表现
* 感染性疾病：慢性活动性EBV感染、巨细胞病毒感染、伤寒、Q热，钩端螺旋体病和血行播散性结核等；
* 非感染性疾病：自身免疫性肝炎、药物性肝炎、淋巴瘤和朗格汉斯组织细胞增生症等。
2 以发热伴胆红素升高为主要表现
* 肝前性黄疸：溶血引起常见，可伴红细胞计数下降、网织红细胞增多、LDH升高和非结合胆红素升高；
* 肝细胞性黄疸[重视影像学检查]：肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、脆弱类杆菌、大肠埃希菌或链球菌引起严重的血流感染等，可伴血小板减少和肾功能损害；
* 肝后性黄疸[重视B超、上腹部增强CT、MRCP、ERCP]：胆道疾病。
噬血细胞综合征
特殊检查
降钙素原（PCT）
降钙素原是血清降钙素（CT）的前肽物质，是一种炎症指标。在细菌感染时可以升高。但并非PCT升高意味着一定存在细菌感染。PCT水平与感染严重程度相关，监测其动态变化趋势能够及时反映治疗应答。
PCT在细菌感染引起的全身性炎症反应早期 (2～3 h)即可升高,晚于IL-6早于CRP，12~24 h可达到高峰。PCT消除迅速，半衰期为20~24 h。
PCT临床应用建议
PCT临床应用价值
① 外科手术和创伤：术后第1、2天达峰值，峰值可达2 ng/ml。
② 器官移植：心脏移植和心肺联合移植者，超过10 ng/ml提示合并严重感染或脓毒症。
③ 肾功能不全：严重肾功能不全（肌酐清除率<25 ml/min）者使用0.5～1.5 ng/ml作为脓毒症的诊断界值。
④ 肿瘤：一般＜0.5 ng/ml；甲状腺髓样细胞癌或甲状腺滤泡癌的标记物之一，肝转移的PCT水平在0.5 ng/ml，全身转移时可高达1 ng/ml。
⑤ 血液系统疾病：一般不会引起PCT增高，除外急性淋巴细胞性白血病、急性髓样细胞性白血病、B 细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、正在进行化疗的儿童患者。诊断脓毒症的界值：0.5～1ng/ml 。
⑥ 自身免疫性疾病：95%自身免疫病PCT<0.5 ng/ml，中位数是0.2 ng/ml，除外抗中性粒细胞抗体阳性血管炎、肺出血/肾炎综合征、川崎病、少年型类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎。
⑦ 胰腺炎：范围很宽，与是否合并细菌感染没有必然的联系。
⑧ 指导抗菌药物治疗：对于非重症下呼吸道感染患者，当 PCT 下降至 0.25 μg/L 或峰值浓度 80% 以下，且病情稳定的情况下，建议停用抗菌药物。对于正在接受抗菌药物治疗的ICU重症感染患者，当PCT下降至0.5 μg/L或峰值浓度80%以下，建议抗菌药物停药。
T-SPOT
T-SPOT阴性，且淋巴细胞计数基本正常，可以排除结核（TB）感染；
T-SPOT阳性，可能为活动性结核，也可能为潜伏期结核或者曾经感染过结核；
风湿免疫科患者在启动大剂量长期激素治疗前，如果发现T-SPOT阳性，需要先预防性启动抗结核治疗。
G试验、GM试验
有创组织病理学检查
重视有创性检查的价值；仍有30%的发热待查患者通过有创活检明确病因；应仔细判断活检部位，往往需要一次或多次活检方能明确诊断。
在FUO伴淋巴结肿大患者中，淋巴结活检较穿刺更易获得特异性结果。
—颈后、锁骨上或滑车上淋巴结更具诊断意义；肺门、纵隔或腹膜后淋巴虽活检诊断价值高，但创伤大，若病情允许可延后。
怀疑感染性心内膜炎、伤寒/肠源性发热等感染病：血培养阴性时，骨髓培养可提高阳性率；骨髓涂片可发现巴贝虫、组织胞浆菌、利什曼原虫、疟疾等。
怀疑血液系统疾病骨髓累及，骨髓涂片、骨髓活检病理及骨髓流式细胞检查均具有诊断价值，建议一次完成，减少重复创伤。
在诊断困难的患者中，由于病灶分布的不均一性、病程进展等原因，多次重复的有创检查对于诊断是必要的，需提前告知患者。
PET-CT在FUO中的应用
有10%的发热待查患者通过PET-CT明确病因。
FUO应用PET/CT检查的诊断效率、路径、经济学价值以及结果评估仍有待大样本量分析验证。
避免将PET-CT/PET-MRI作为FUO的常规检查手段。
常规辅助检查不能获得明确线索时，可以考虑应用PET-CT/MRI。
PET-CT/MRI不仅可全身扫描，还可同时提供病灶的功能改变和形态改变，弥补了CT或MRI的不足。
阳性PET结果具有较大的病灶指向性意义，但阴性结果未必“无用”。
PET结果依赖于18F-FDG的摄取，为获得满意的成像效果需做到以下几点：
- ①检查前避免使用可能影响糖代谢药物，例如糖皮质激素等
- ②检查前空腹及停止补液治疗至少6小时
- ③糖尿病人需调整好血糖水平，检查前需检测随机血糖。
发热待查的定向检查
针对细菌感染性疾病
针对其他感染性疾病
针对非感染炎症性疾病
针对肿瘤性疾病
FUO治疗原则
① 体温控制
体温≤39℃∶维持水电解质的平衡；
体温≥40℃或高热持续时间过长：积极降温；
过高热、脑组织损伤、感染性休克者推荐物理降温。
② 抗感染药物使用
严格把握使用指征，抗菌药物应用前实验室检查和培养标本留取；
③ 糖皮质激素使用
原则上不主张在病因未明的发热病人中使用激素，尤其不应作为退热药物使用。
④ 长期随访
总结
感染性疾病是FUO第一位病因；
病原学检查是确诊的依据；
每天的病史、体检，结核化验检查结果，综合判断；
重复：关键检查；
慎用退热药、激素和抗菌药物。
（《中国医学论坛报》整理发布）
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（本文转载须申请授权，活动最终解释权归中国医学论坛报所有）
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赵鸿教授：探案追踪——2例发热待查病例
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