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华法林是一种香豆素类口服抗凝血药,化学结构与维生素K相似,能竞争性地拮抗维生素K的作用。
一
临床应用
1.适应证 用于需长期持续抗凝的患者,如:①血栓栓塞性疾病;②用作心肌梗死的辅助用药;③术后或创伤后的静脉血栓形成;④对曾有血栓栓塞病的患者及有术后血栓并发症风险者,可作为预防性用药。
2.用法用量 口服。成人的常规剂量为第1~3日,一日3~4 mg,3日后可给予维持剂量一日2.5~5 mg(可参考凝血时间调整剂量使INR值达2~3)。年老体弱者、糖尿病患者第1~3日剂量减半。
二
治疗窗
因INR是敏感的量效指标,一般以INR作为监测指标,目前将INR控制在2~3,75岁以上的老年人其INR控制目标在1.6~2.5。
暂无血药浓度监测的成熟证据。
三
药动学特征
1.吸收 由胃肠道迅速吸收(个体间差异较小),进食对吸收无影响,生物利用度高达100%,口服后12~18小时起效,抗凝血的最大效应维持72~96小时。
2.分布 血浆蛋白结合率为99.4%,表观分布容积为0.11~0.2L/kg,可透过胎盘屏障,随母乳排泄的量极少,主要在肺、肝、脾和肾中蓄积。
3.代谢 在肝脏中代谢,代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性为R-对映异构体的2~5倍。母药的消除半衰期为20~60小时,R-华法林对映异构体的半衰期为20~89小时,S-华法林对映异构体的半衰期为18~43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。
4.排泄 本药可以无活性的形式通过乳汁排泄,对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响;也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁,再被重吸收,随尿排出。
四
不良反应
1.心血管系统 血管炎、钙性尿毒症性小动脉病、心包积血。
2.泌尿生殖系统 肾假性肿瘤、血精。有肾小管间质性肾炎、卵巢囊肿破裂出血的个案报道。有长期使用本药引起肾血肿和肾小管坏死的个案报道。
3.血液 出血是主要不良反应(可为轻微的局部瘀斑至大出血),最常见的为鼻出血,此外有齿龈、胃肠道、泌尿生殖系统、骨髓、大脑、心包、肺、肾上腺或肝脏出血,其中部分原因是用药过量或P-T间期延长。也可表现为偏瘫,头、胸、腹、关节或其他部位疼痛,嗜酸性粒细胞增多,呼吸急促,呼吸困难,不能解释的水肿或休克等。有溶血性贫血的个案报道。
4.消化系统 恶心、呕吐、腹泻、味觉异常、腹痛、胃肠胀气、肠壁血肿(可致亚急性肠梗阻)。有自发性脾破裂、食管溃疡的个案报道。
5.代谢/内分泌系统 急性肾上腺功能不全。
6.呼吸系统 气管或气管支气管钙化。
7.肌肉骨骼系统 增加骨折的风险。有关节积血的个案报道。
8.免疫系统 超敏反应(包括过敏反应和荨麻疹)。
9.神经系统 股神经病。有腕管综合征的个案报道。
10.肝脏 肝炎、转氨酶升高。有黄疸的个案报道。
11.皮肤 皮疹(包括大疱疹)、皮炎、皮肤瘙痒、脱发。
12.眼 前房积血。
13.其他 寒战、钙化防御、皮肤或其他组织坏死和/或坏疽、体循环动脉粥样硬化栓子、胆固醇微栓子、穿刺部位血肿。大量口服甚至出现双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围的皮肤坏疽。
五
监测指征
华法林的稳态血药浓度与INR无显著的相关性,华法林的稳态血药浓度不能直接反映华法林的抗凝效果。华法林抗凝强度的评价采用INR,INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数(local ISI)校正后计算得到的。因此,不同实验室测定的INR具有可比性,故应监测INR。
六
监测方法
1.采血时间点 服药3日后采血
2.采血类型 静脉血3~5ml。
3.监测频率 华法林完全起效需36~48小时,出院第1周每3日查1次,以后每周查1次,连续查4次;接下来每2周查1次,连续查4次;以后每月查1次。如果调整剂量,需每周复查1次。
七
注意事项
1.特殊疾病状态 肝素诱导的血小板减少(HIT)、肝素诱导的血小板减少伴血栓形成(HITTS)患者有停用肝素并开始使用本药或使用本药期间出现肢体缺血、坏死和坏疽的报道,故以上患者不得将本药作为初始治疗,可考虑待血小板恢复正常后开始使用本药。
2.特殊人群 儿童应按个体所需调整剂量;老年患者慎用本药。本药可通过胎盘屏障,孕妇使用本药可致“胎儿华法林综合征”,发生率可达5%~30%,表现为多种畸形;妊娠晚期妇女使用本药可致出血和死胎。因此,孕妇禁用本药。
哺乳期妇女用药应权衡利弊,如使用,应监测乳儿是否出现瘀斑或出血。
3.药物相互作用
(1)合用水合氯醛可增强本药的药效和毒性。合用时应谨慎,并降低剂量。
(2)CYP2C9抑制剂(如胺碘酮、卡培他滨、依曲韦林、氟康唑、氟伐他汀)、CYP1A2抑制剂(如阿昔洛韦、别嘌醇、西咪替丁、双硫仑、法莫替丁)、CYP3A4抑制剂(如阿普唑仑、胺碘酮、氨氯地平、安普那韦、阿托伐他汀)可增加本药的暴露量,合用时应密切监测INR。
(3)可增加出血风险的药物[如抗凝血药(阿加曲班、达比加群、比伐卢定、地西卢定、肝素、重组水蛭素等)、抗血小板药(阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、普拉格雷、噻氯匹定等)、非甾体抗炎药(塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、非诺洛芬、布洛芬等)、5-HT再摄取抑制剂(西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀等)]可增加出血的风险,合用时应密切监测。
(4)合用大蒜、银杏可能具有相加的致出血作用。
(5)和辅酶Q10、圣约翰草、人参合用可能减弱本药的药效。
(6)CYP2C9诱导剂(如阿瑞匹坦、波生坦、卡马西平、苯巴比妥、利福平)、CYP1A2诱导剂(如孟鲁司特、莫雷西嗪、奥美拉唑、苯巴比妥、苯妥英钠)、CYP3A4诱导剂(如阿莫达非尼、安普那韦、阿瑞匹坦、依非韦伦、吡格列酮)可降低本药的暴露量,合用时应密切监测INR。
(7)建议本药与抗生素和/或抗真菌药开始合用或停止合用时应密切监测INR。
(8)食物(如葡萄柚汁、蔬菜中的维生素K)会影响药效,吸烟可降低本药的暴露量,都应注意监测INR。
八
药物基因多态性
华法林的剂量与CYP2C9*2(rs1799853)、CYP2C9*3(rs1057910)、VKORC1基因的rs9923231位点(等级1A)有关。上述基因检测的结果对制订给药方案、调整给药剂量具有一定的指导意义。
来源:人卫药学
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