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阿尔茨海默病 (AD) ：一种异质性疾病

2022-09-07作者：论坛报沐雨经验

阿尔兹海默病非原创

作者：安徽中医药大学神经病学研究所附属医院王共强

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是多发于65岁以上老年人群中的一种神经退行性疾病。随着老龄化的来临，AD的发病率逐年升高，正在影响全球约5000万老年人，是痴呆症的最常见原因，构成真正的全球健康问题。该病的特征是 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块的进行性沉积和过度磷酸化的 tau 神经原纤维缠结，导致神经炎症和进行性认知能力下降。目前，尚无有效的AD治疗手段，早诊断、早干预十分重要。

AD在病理分布、脑萎缩及临床表现等方面具有较大的异质性，这些异质性造成了对疾病的误诊以及对药物研究的阻碍。尽管关于 AD 发病机制和进展的原因已经提出了几种假设，但该疾病的发病和演变仍不完全清楚。目前认为AD病理通常与脑血管病变，路易氏病理和TDP-43蛋白病的共同病理相关。这些混合病理本质上影响AD的临床情况，并可能加速疾病进展。揭示AD频谱实体之间的异质性对于打开影响大脑的致病机制的窗口，并使精密医学方法成为开发预防性和最终成功的AD治疗疾病的基础非常重要。

由于AD是一种异质性疾病，当前的诊断标准以不同的认知表现形式认识到这种异质性，也存在神经病理学和结构异质性。

基于临床表现：Whitwell 等早期将AD患者分为遗忘型和非遗忘型。遗忘症患者表现为内侧颞叶萎缩，而非遗忘症患者表现为顶叶、颞叶和额叶外侧区域萎缩，内侧颞叶相对较少。

基于神经原纤维缠结 (NFT) 病理传播模式：以遗忘为主典型的 AD 亚型（海马和联合皮层的平衡 NFT 计数，即侧顶叶、颞叶和额叶区域）和以边缘为主的亚型（NFT 计数主要在海马）中都有很高的代表性。在非典型保留海马的 AD 亚型中，非遗忘综合征更为常见（NFT 主要在联想皮质中计数）。在随后的一项研究中，MRI 中的萎缩模式可靠地追踪了尸检时 NFT 病理学的分布。因此，有证据表明 NFT 传播模式、脑萎缩和认知表现之间存在联系。

基于tau病理学分布和脑萎缩：4种主要亚型[典型、边缘性优势、海马保留和最小萎缩(MA)]外，还发现了其他几种显示tau负担的不同区域模式的临床变体：非遗忘性，皮质基底突综合征，原发性进行性失语症，后皮质萎缩，行为/功能失调和轻度痴呆。在这些亚型中发现发病年龄、性别分布、认知状态、疾病持续时间、APOE基因型和生物标志物水平存在差异。关键网络破坏的模式基本上与AD子组的tau和萎缩模式平行。脑关键神经网络中断，尤其是负责认知能力下降的默认模式网络在异构AD组中是一致的。

基于多中心功能磁共振影像：揭示有四种具有不同脑网络损伤模式的阿尔茨海默病亚型，分别为前额叶网络、默认网络、扣带回相关网络和基底神经节相关网络。进一步，研究发现4个AD亚型的功能网络损伤模式存在显著差异。亚型1具有轻微但弥漫全脑的功能网络异常；亚型2的功能网络异常集中于默认网络且伴随前额叶网络的异常升高；亚型3在前扣带回相关的功能网络中存在显著降低，同时具有前额叶网络的异常升高；亚型4的功能网络降低集中于双侧基底神经节，其伴随前额叶网络的异常升高。更重要的是，除了弥漫性损伤的亚型以外，其他亚型的特异性损伤模式在MCAD和ADNI数据集上具有高度可重复性。此外，各个亚型的脑网络损伤特异于其对应的RFN，在其他亚型的RFN中损伤较轻微。

由于在AD的不同亚型中大脑的不同区域受到不同的影响，因此患者会出现不同的症状和不同预后。这种新的认识对于评估AD很重要，这也使提示这不同亚型可能对不同的治疗方法有不同的反应。但在过去的四十年里，尽管进行了大量的基础研究和临床试验，但目前为止还没有任何治疗方法可以阻止AD这种疾病的发展。

来源：神经科学论坛

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