AD 的典型病理学特征是β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积形成的斑块和 tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结，而且二者神经毒性的途径可能存在相互关联。因此，Aβ和tau不仅是AD生物学标准ATN诊断框架和病情严重程度评价的重要指标，也是AD疾病修饰药物开发的主要靶点。

除了AD的核心病理特征Aβ、tau和小胶质细胞，血脑屏障、脑的胶质细胞和其他清除系统、外周免疫系统，胃肠道微生物等也可能参与疾病的发生发展。

基于AD相关神经递质、神经丝蛋白、突触相关蛋白、肠道微生物、免疫指标、基因编辑等方面的生物标志物和干预手段研究也正在从不同的角度和层面进行探索。任何基础研究的突破都可能为药物研发指引方向。

以Aβ为靶点的药物研发

被动免疫抑制疗法

有研究尝试过多种针对Aβ某些抗原决定簇，并对Aβ单体或寡聚体具有特异性的Aβ单克隆抗体。其中Aducanumab能够在AD小鼠模型和前驱期或轻度AD患者中穿过血脑屏障，减轻Aβ负荷，减缓认知能力下降。此突破性进展是淀粉样级联假说的佐证，但因为该药物可以导致血管源性水肿，于2019年3月的Ⅲ期临床试验结果时被判定无效。

然而2019年10月在重新数据评估的基础上发现它与安慰剂相比虽有副作用，但在更高剂量下能减少高达22%的认知功能下降，因此2021年获FDA批准用于轻度认知障碍和轻度AD患者的治疗。虽然某些单抗因为血脑屏障通过率差、疗效不显著、脑水肿或微出血等不良事件而中止研究，目前仍有十多种Aβ单克隆抗体处于临床试验的不同阶段，等待结果揭晓。

主动免疫疗法

主动免疫的原理是希望通过注射基于蛋白质、mRNA或DNA研发的疫苗来激活人的体液免疫，达到减少或抑制Aβ的目的。如针对Aβ42蛋白全长的疫苗（AN-1792）在受试者体内产生了强大的抗体滴度，有效地去除了大多数受试者大脑中的Aβ斑块，但未能预防痴呆的发生。

还有mRNA自我复制疫苗，有望通过降低Aβ、更具毒性的pE(3)Aβ和亲环素D来提高大脑ATP水平，从而在认知正常的老年人中预防突触低代谢，预防AD。针对编码Aβ不同阶段的mRNA和DNA疫苗正在多种动物体内进行实验，目的是配制出适用于人类的安全有效的疫苗。

与Aβ相关的其他免疫疗法

除了Aβ42和Aβ40，被翻译后修饰而成的其他类型的Aβ（主要是pEAβ）也与AD严重程度相关，因此可用作干预靶点。

尽管在Ι期试验中出现了一些不良反应如微出血，pEAβ抗体（LY3002813，即Donanemab）能够将脑Aβ负荷减少40%。接下来针对257名前驱期AD患者的Ⅱ期临床试验产生了令人鼓舞的结果，包括减少了Aβ和tau负荷，改善了认知能力，且没有其他明显的不良反应, 目前正在更多的受试者中利用更公认的认知评估工具进行验证。

未经修饰的Aβ和pEAβ的混合寡聚体细胞毒性最强，因此是有探索价值的治疗靶点。有学者开发了可以高度特异性结合pEAβ的单克隆抗体（PBD-C06）和可以结合未经修饰的Aβ的高毒性杂聚体，并将其设计成具有最大限度降低血管源性水肿的特性以减少不良反应。抗pEAβ的免疫疗法是否比抗Aβ疗法更安全有效尚需验证。

另外，Aβ还能被中性内肽酶（neprilysin, NEP）为代表的一类蛋白酶降解为小分子后从体内清除。NEP有可能成为AD治疗的潜在药物靶点来延缓AD的发生和发展，有研究发现丁苯酞可以促进AD大鼠模型海马组织的中性内肽酶的活性含量而加速Aβ的降解。

还有许多人工合成的或天然的小分子、肽和拟肽正在作为Aβ聚集、受体结合和毒性调节剂接受细胞学和动物学研究，甚至到达Ⅲ期临床试验，但均未成功。

尽管有许多失败，开发抗Aβ药物的努力并没有减少。例如Aducanumab的成功给其他Aβ单抗带来了曙光，接下来可能会有新的证据使更多的药物获批。

以tau蛋白为靶点的药物研发

有几种潜在的方法可以阻断tau介导的毒性：直接抑制病理性tau聚集、抑制病理性tau聚集之前发生的tau翻译后修饰、抑制tau繁殖、稳定微管。

基于Tau研发的药物有翻译后修饰抑制剂或Tau聚集抑制剂，以及减少Tau表达的寡核苷酸、微管稳定剂和免疫疗法。

如具有抑制tau蛋白聚集作用或潜能的物质（二氢甲磺酸亮甲基亚砜LMTM、姜黄素类似物、人参、金属镍、叶酸、亚甲蓝）、抑制tau磷酸化的tideglusib、微管稳定剂（Epothilone D、曲烷衍生物TPI287）等。

这些小分子或单克隆抗体有的因为无效或副作用中止于某试验阶段，有的尚在实验探索中。

免疫疗法同样用来进行基于tau的药物研发，针对tau的被动免疫疗法目的是开发能够清除细胞外错误折叠tau蛋白的抗体（BIIB092、C2N-8E12、BIIB076、JNJ-63733657、Lu AF87908等）。

针对tau蛋白的主动免疫疗法是由致病性tau片段组成的抗原决定簇研发疫苗（如AADvac1、ACI-35），还有tau片段和Aβ片段双重作用的疫苗，均处于动物实验和不同的临床试验阶段。

另外，Src家族激酶中的Fyn通过与tau结合并使其磷酸化促进Aβ诱导的兴奋毒性，而Fyn缺乏可以减少试验小鼠的tau神经纤维缠结和过度磷酸化，提示抑制Fyn是治疗的潜在靶点。

Saracatinib是Fyn的小分子抑制剂，曾通过Ib期试验证明对轻中AD患者是安全的且耐受性良好，并能渗透到中枢神经系统。遗憾的是，Ⅱ期试验表明该药物对AD患者没有积极的治疗效果而停止研究。

以其他目标为靶点的药物研发

对于药物试验失败的思考

大多数药物以Aβ为靶标，但绝大部分都失败了，具体原因可能是多方面的。首先在AD发生机制方面，Aβ学说一直处于主导地位，但至今未能完全解释AD。

2018年NIA推荐的AD生物学诊断ATN框架，将Aβ作为AD疾病谱的首选必要条件。但2021年国际工作组建议要谨慎解读AD生物标志物阳性，原因是Aβ和tau病理并非AD所特有，即AD患者存在其他病理变化而其他疾病也可出现AD病理；Aβ等生物标志物对AD源性认知损伤预测准确度较低等。

Aβ学说与抗Aβ治疗互相佐证的关系仍存在不确定性，虽然有的抗Aβ疗法能够清除脑内Aβ，但无论Aβ斑块清除率如何，疾病仍继续进展。Aducanumab的成功获批给这个方向的研究带来了曙光，Aβ仍然是药物研发最主要的靶标。

近年研究报道可溶性的Aβ寡聚体才是Aβ真正的致病形式，但以往的药物研发没有顾及这一点。新近Science上刊登了人脑中Aβ42纤维的冷冻电镜（cryo-EM）结构，发现散发性AD患者与家族性AD患者大脑中的Aβ42纤维丝是两种类型，而且大脑中的Aβ42细丝的结构与体外组装的细丝不同。

这为Aβ药物研发提供了新的启示，也许药物设计需要考虑AD分型，针对不同的Aβ42细丝，这与Giovanni B Frisoni等发表在Nature子刊上的AD分类新观点一致，如将AD分为常染色显性AD、APOEε4相关的散发性AD与APOEε4无关的散发性AD。

试验纳入的AD患者处于较晚的病程阶段也是一个重要的原因，当致病物质积累过多，以及神经元死亡这些不可逆的病理损害太重时，药物干预很难发挥作用。AD早期症状隐匿，应用更敏感可行的生物学标志物和认知评价工具将促进药物试验关口前移。

其他的药物失败的原因可能包括药物方面的问题，如药物本身缺乏疗效、试验剂量过低、出现不能耐受的毒副作用、血脑屏障透过率差等。

也有试验方面的因素，如实验动物模型不能完全代表AD受试者、错误地纳入了非AD受试者、疗效指标不敏感、药物持续时间不够、试验设计不合理、数据分析不完善等；还有可能药物其实具有保护作用，但未能抵抗疾病进展的速度。