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今日学药|新型抗菌药物—奥马环素

2022-10-25作者:论坛报小璐资讯
非原创

2018年10月,奥马环素获得FDA批准用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)和社区获得性细菌性肺炎(CABP)。2020年1月,获得“国家十三五重大新药创制专项”支持,5月6日被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心授予优先审批资格。


01
作用机制及结构特点


① 奥马环素特异性地结合细菌核糖体30S亚基的A位点,抑制氨酰基-tRNA与该位点正常结合,致肽链延伸终止,阻断蛋白质的合成从而产生抑菌作用。

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② 奥马环素C7的修饰基团给电子基团(二甲氨基)可提高活性,有助于克服细菌外排泵耐药机制。

③ 奥马环素C9的氨甲基修饰可使其克服细菌的核糖体保护机制(核糖体保护蛋白基因TetO所致),并增强口服生物利用度。

④ 奥马环素不能抵抗 Tet(X) 修饰酶的作用。


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02
抗菌特点


① 奥马环素与核糖体30S亚基的亲和力显著强于四环素;

② 四环素类抗生素与30S亚基的结合具有可逆性,因此通常显示抑菌活性;但体外条件下,奥马环素对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌呈杀菌活性。

③ 奥马环素作用于金葡菌、肺炎链球菌、肠球菌、大肠埃希菌的抗生素后效应(PAE),优于利奈唑胺,与替加环素类似。



03
治疗效果



治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)不劣于莫西沙星和利奈唑胺


奥马环素不仅可覆盖社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的常见病原菌,而且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均具良好的抗菌作用。


2017年开展的OPTIC研究是一项随机、双盲、全球多中心、Ⅲ期临床研究,比较了奥马环素与莫西沙星治疗CABP成年患者(PSI评分II至Ⅳ级)的疗效和安全性。774例CABP患者接受奥马环素(首日100mg iv bid负荷剂量,继以100mg iv qd维持,静脉给药3天后可改为300mg qd口服)或者莫西沙星(400mg iv qd,静脉给药3天后可改为400mg qd口服)治疗7~14天。

结果显示,奥马环素治疗组的临床疗效非劣于莫西沙星组。在意向性治疗人群中(386例 vs 388例),两组患者给药后72~120h的早期临床反应(ECR)分别为81.1% vs 82.7%,末次治疗后5~10天的临床治愈率(PTE)分别为87.6% vs 85.1%。在微生物意向性治疗人群中(204例 vs 182例),奥马环素对肺炎链球菌、革兰阴性杆菌和非典型病原菌感染的临床治愈率(86% vs 91.2%,84.8% vs 80.9%,92.4% vs 91.5%)和细菌清除率均不劣于莫西沙星。该研究的结论为奥马环素每日一次静脉滴注序贯口服给药,对于社区获得性细菌性肺炎疗效非劣于莫西沙星。


近年来ABSSSI的发病率呈增长趋势,各类耐药菌株尤其是MRSA感染使得急性细菌性皮肤及皮肤结构感染的管理变得复杂。两项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究OASIS-1和OASIS-2比较了奥马环素与利奈唑胺治疗ABSSSI成年患者的疗效与安全性。两项研究共纳入1390例患者,随机接受奥马环素(OASIS-1:首日100mg iv bid,后100 mg iv qd,3 d后可改为300mg po qd;OASIS-2:450mg po qd,2天后改为300mg po qd)或利奈唑胺(OASIS-1:600mg iv bid,3天后可改为 600mg po bid;OASIS-2:600 mg po bid)治疗7~14 天。

结果显示,OASIS-1研究MITT人群中无论在给药后48~72h 的ECR(84.8% vs 85.5%),或末次给药后7~14d的PTE(86.1% vs 83.6%),奥马环素组的治疗成功率均非劣于利奈唑胺组。OASIS-2研究结果与OASIS-1相仿。在OASIS-2研究中,奥马环素组对金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、化脓性链球菌和粪肠球菌感染的临床治愈率(82.7% vs 79.8%,69% vs 56.3%,100% vs 70%等)均与利奈唑胺组相仿或略优。研究者认为,奥马环素每日一次静脉滴注序贯口服或全程口服,治疗不同严重程度ABSSSI的疗效非劣于利奈唑胺每日二次给药。



奥马环素体内试验效力强于替加环素


奥马环素对不同细菌的抗生素后效应(PAE)有所差异,从大肠杆菌的1.4h到肺炎链球菌的3.3h不等,对于甲氧西林敏感与甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的PAE分别为2.6h和2.2h。除肠球菌外,奥马环素的PAE(2.0h~2.1h)与替加环素(3.8h~4.4h)相似。

药动学/药效学(PK/PD)研究确定AUC0-24/MIC为最佳PK/PD指数。基于奥马环素在中性粒细胞减少和正常小鼠感染模型中对各细菌的PK/PD靶值可知,在小鼠模型中奥马环素的作用总体上略强于替加环素。


数据表明,奥马环素静脉输注和口服(iv TO Po:第1天每12h静脉注射100mg,第2天每24h静脉注射100mg,第3~5天每24小时口服300mg;Po:第1~2天每24小时口服450mg,第3-5天每24小时口服300mg)的给药方案针对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌,达标概率为90%时,所覆盖的MIC分别为0.5mg/L、1mg/L和0.12mg/L。


在临床研究中,也对PK/PD靶值进行了验证。对于金黄色葡萄球菌感染所致的ABSSSI患者中,当fAUC0-24/MIC≥12.5时,早期临床应答率(治疗48 h~72h,皮肤病灶面积较基线下降超过20%)大于96%[1-3,6]。


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04
安全性


奥马环素作为首个成功进入临床应用的氨甲基四环素品种,其主要结构特点是在米诺环素结构基础上进行C9位氨甲基修饰。有研究表明,对该位点的修饰不仅有助于克服四环素类药物的细菌耐药性、改善药代动力学特性,而且有望降低不良反应。


OPTIC研究的安全性数据显示,相较于莫西沙星组,奥马环素组的总体不良事件和治疗相关不良反应发生率略低(41.1% vs 48.5%;10.2% vs 17.8%),其中腹泻发生率(1.0% vs 8.0%)明显低于莫西沙星组。严重不良事件的发生率两组相似。谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平超过正常范围上限3倍以上的发生率,奥马环素组也均低于莫西沙星组(ALT>3XULN:3.5% vs 4.5%;AST>3XULN:1.6% vs  3.2%)。


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OASIS-1和OASIS-2研究的安全性结果显示,奥马环素组的不良事件总体发生率稍高于利奈唑胺组(OASIS-1:48.3% VS 45.7%;OASIS-2:54% VS 37%)。奥马环素组最常见的药物相关不良反应为胃肠道反应(恶心、呕吐)和注射部位局部不适。绝大多数不良反应为轻度,仅1.9%的受试者因不良事件而提前中止治疗。


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总结


新型四环素类抗菌药物奥马环素对于成人CABP和ABSSSI的疗效非劣效于莫西沙星和利奈唑胺,且具有良好的安全性和耐受性,对于ABSSSI和CABP最常见的病原菌,如金黄色葡萄球菌,化脓链球菌、肺炎链球菌等,其在临床治愈率和细菌清除率方面与对照组相仿。


奥马环素作为一种新型氨甲基环素类抗生素,有限的药物代谢和主要以粪便形式消除的特征,使得奥马环素具有较低的药物相互作用可能性,且在特殊人群中应用时也无需调整剂量。


来源 常州一院药学部 作者姜晓宁、俞天虹 

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