壹生资讯-2022 ACC专家共识决策路径：降低LDL-C的非他汀类治疗在ASCVD风险管理中的作用（全译版）（一）

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2022 ACC专家共识决策路径：降低LDL-C的非他汀类治疗在ASCVD风险管理中的作用（全译版）（一）

2022-10-27作者：论坛报沐雨论著

非原创

美国心脏病学会（ACC）于近期发布了“2022 ACC专家共识决策路径：降低低密度脂蛋白胆固醇的非他汀类治疗在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用”（2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk）。

1. 简介

（本部分译者：高远，郑州大学第一附属医院）

2013年，美国心脏病学会（The American College of Cardiology, ACC）和美国心脏协会（The American Heart Association, AHA）发布了“降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南”（本文中简称2013 ACC/AHA胆固醇指南），同时发布了“无症状个体心血管风险评估指南”。

为展示在更高风险患者中使用依折麦布作为他汀类药物辅助治疗的最新信息，ACC发布了“2016 ACC专家共识决策路径：降低低密度脂蛋白胆固醇的非他汀类治疗在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用”[本文中简称2016 ACC非他汀类药物专家共识决策路径（Expert Consensus Decision Pathways, ECDPs）]。

2017年，FOURIER研究（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）中的心血管结局数据显示，在他汀治疗基础上联用依洛尤单抗对稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和其他高危特征的患者是有效的。

2017年重点更新的“2016 ACC非他汀类药物专家共识决策路径”（本文简称2017 ACC非他汀类药物ECDP）旨在为PCSK9单克隆抗体（mABs）纳入临床实践提供更多循证指导。尽管直到2018年，ODYSSEY研究（Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab）才证明阿利西尤单抗在他汀药物应用基础上可以使急性冠脉综合征（ACS）患者获益，但由于美国食品和药物管理局（FDA）已批准阿利西尤单抗用于降低脂蛋白胆固醇（LDL-C），因此，在2017年ACC非他汀类药物ECDP中对两种PCSK9 mABs均给予了推荐。

2018年AHA/ACC/多学会胆固醇指南继续认可他汀类药物治疗在4个主要患者管理组中的净临床获益、适当强度的他汀类药物治疗的重要性、实现预期的LDL-C降低百分比以及医患沟通和共同决策的作用，同时，也基于2013年ACC/AHA胆固醇指南对推荐意见进行了重要的修订或改进。

ASCVD患者被划分为2组：非极高危或极高危组。极高危患者发生多次主要ASCVD事件或1次主要ASCVD事件合并多种高危情况（见表1）。来自IMPROVE-IT（IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial）、FOURIER和ODYSSEY Outcomes研究的证据已证明上述高危患者群体可从添加依折麦布、依洛尤单抗和阿利西尤单抗中获得心血管病获益。

与2017年ACC非他汀类药物ECDP中提供的专家指导一致，2018年AHA/ACC/多学会胆固醇指南推荐，对于ASCVD患者，当LDL-C≥70 mg/dL（1.8 mmol/L）时，建议在最大耐受剂量他汀治疗的基础上加用非他汀类药物。
对ASCVD患者，最大耐受剂量他汀治疗后仍出现LDL-C≥70 mg/dL时，推荐使用依折麦布作为添加非他汀类治疗的初始治疗药物。
对于考虑需要使用PCSK9抑制剂的极高危的临床ASCVD患者，最大耐受程度的降低LDL-C治疗方案应包括最大耐受剂量他汀治疗及依折麦布。
2018 AHA/ACC/多学会胆固醇指南指出：“以2018年年中的目录价格，对比良好的成本价值[<50000美元/每个质量调整生命年（QALY）]，PCSK9 mAb成本价值较低（＞150000美元/QALY）”。
对于LDL-C≥190 mg/dL的原发性严重高胆固醇血症患者，建议添加依折麦布、PCSK9 mAb或胆汁酸螯合剂（BAS）（参见第5.2节）。
在一级预防中，对于根据汇总队列方程（PCE）评估的ASCVD临界或中等风险患者，医患风险沟通应包括风险增强因子（见表2），这些因子可能带来更高风险，也可能支持启用或加强他汀治疗。风险增强因子有助于基于患者特定因素进行个体化的初始风险估计。尽管这些因素并不包含在PCE模型中，但可能携带更高的终生风险。除了PCE中的风险因素之外，一些风险增强因子也可能是干预的特定目标。

在无糖尿病且LDL-C水平为70～189 mg/dL，10年ASCVD风险在7.5%～20%之间的成人中，如果不确定是否启用他汀类治疗，则建议测量冠状动脉钙化。

如果冠状动脉钙（CAC）评分为0 AU，只要不存在更高风险的情况（糖尿病、早发冠心病家族史、吸烟），停止他汀类药物治疗并在5～10年后重新评估是合理的；
如果CAC评分为1～99 AU，且小于相应年龄/性别/种族组该评分75%分位数时，对于≥55岁的患者启动他汀治疗是合理的；
如果CAC评分为100 AU或更高，或高于相应年龄/性别/种族组该评分的75%分位数或更高，则开始他汀类治疗是合理的。

2018年AHA/ACC/多学会胆固醇指南推荐特别对一级预防风险评估的个体化原则进行了定义，更准确地描述了二级预防中复发ASCVD事件的风险特征，并仔细指导临床医生将降LDL-C治疗（包括他汀类和非他汀类治疗）的强度与患者的风险水平相匹配。

自2018年AHA/ACC/多学会胆固醇指南发布以来，另外3种非他汀类疗法苯丙酸、Evinacumab和英克西兰已获得FDA批准用于治疗高胆固醇血症。在等待正在进行的心血管试验和随后的循证指南修订的同时，ACC认识到，如果他汀类药物治疗、依折麦布和/或PCSK9单克隆抗体的疗效被认为不充分，临床医生、患者和支付者可能会寻求更具体的建议，以确定何时使用更新的非他汀类药物治疗。

1.1. 专家共识决策路径（ECDP）的理论基础

（本部分译者：张圣，浙江省人民医院）

2021年，美国心脏病学会（ACC）召集撰写委员会，以解决目前通过降低LDL-C来减少ASCVD风险的医疗差距问题。该项工作很大程度上依赖于2013年ACC/AHA和2018年AHA/ACC/多学会胆固醇指南建立的证据基础，并尝试为临床医生和患者提供关于使用新的非他汀类治疗的进一步建议。应指出，这一专家共识的建立过程不涉及正式的系统性综述、证据分级或证据整合。目标是针对2018年AHA/ACC/多学会胆固醇指南中未涵盖的情况对临床医生和患者提供实用指导，直到下一轮指南可以正式评审更新的科学证据以及降低ASCVD风险的心血管预后新药临床试验完成。特别是，ACC召集撰写委员会来回答以下关于非他汀类治疗应用的问题：

1. 哪些患者人群应考虑新的非他汀类药物治疗？

2. 在什么情况下应考虑新的非他汀类药物治疗；也就是说，何时会出现LDL-C降低的水平（LDL-C降低的百分比或治疗时达到的LDL-C范围）低于医生预期、低于患者自身需求或用量不足，以及在真正存在他汀不耐受的患者中应考虑哪些治疗选择？

3. 如若增加新的非他汀类药物治疗，应考虑其中的哪些治疗，以及以何种方式使患者获益和偏好最大化？

1.1.1. 新的非他汀类疗法

贝派地酸是一种抑制ATP-柠檬酸裂解酶的小分子，其中ATP-柠檬酸裂解酶是胆固醇合成途径中的一种酶，位于限速酶HMG CoA还原酶的上游。贝派地酸可使LDL受体上调，提高LDL清除率来降低血LDL-C水平。

贝派地酸作为前药口服给药，并由长链酰基辅酶A合成酶-1激活，该酶存在于肝细胞中，但不存在于肌肉细胞中。对于他汀相关肌肉症状患者而言，这被认为是一个可能的优势。

CLEAR Tranquility（评估贝派地酸 [ETC-1002] 作为依折麦布附加治疗对LDL-C升高患者的疗效和安全性）和CLEAR Serenity（评估贝派地酸对高脂血症和他汀不耐受患者的疗效和安全性）试验表明，与安慰剂组相比，每日单用贝派地酸180 mg使他汀相关肌肉症状患者的LDL-C水平降低了约24.5%。

在ASCVD、杂合性家族性高胆固醇血症（HEFH）或多种心血管危险因素的患者中，在他汀类药物治疗的基础上添加贝派地酸可将LDL-C额外再降低15%～17.8%。贝派地酸180 mg也可与依折麦布10 mg联合制剂。这种联合制剂使存在ASCVD、HEFH或多种ASCVD危险因素患者的LDL-C额外降低38%。

贝派地酸及其与依折麦布的联合制剂于2020年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，并被指定作为饮食和最大耐受他汀治疗的辅助药物，用于治疗需要额外降低LDL-C的HeFH或ASCVD成人。迄今为止，在小规模临床试验中观察到稍较为增多的肌腱断裂（0.5%对0%）、痛风（1.5% 对0.4%）、良性前列腺增生（1.3%对1%）、房颤（1.7%对1%）、肌酸激酶水平升高（1.0%对0.6%），但尚有待更大规模的现行临床试验阐明其临床意义。

在这次ECDP期间，多国贝派地酸心血管结局试验CLEAR Outcomes（使用贝派地酸 [ETC-1002] 或安慰剂治疗对他汀类药物不耐受的患者或高危心血管疾病患者的主要心血管事件进行评估）正在进行中，预计将于2022年底完成。

在这项试验中，14014例年龄在18～85岁之间的ASCVD患者或ASCVD高危患者、他汀类药物不耐受者和LDL-C≥100 mg/dL的患者被随机分至贝派地酸组和安慰剂组。主要终点为复合终点，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中或冠脉血运重建。

贝派地酸作为品牌商品在市场上销售，成本和事先授权可能对实施带来挑战。但重要的是要认识到，许多患者不会全额支付，符合条件的患者可以获得患者援助计划和折扣共付卡。依折麦布和贝派地酸联合制剂可能对需要额外降低LDL-C的患者和/或对多药方案有依从性问题的患者有用。

血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3）是一种在肝脏表达和分泌的蛋白，是脂蛋白脂酶和内皮脂酶的抑制剂，这两种酶是参与脂蛋白代谢的主要酶。它通过增加甘油三酯和其他脂类的水平，在脂类代谢中发挥关键作用。尽管存在低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），但ANGPTL3的功能缺失变异与出生时LDL-C和甘油三酯水平非常低以及冠心病风险降低41%有关。ANGPTL3功能缺失变异体和ANGPTL3药理抑制均独立于LDL受体降低LDL-C水平。

依维苏单抗是一种全人单克隆抗体，是ANGPTL3的抑制剂。鉴于LDL-C的LDL受体非依赖性降低，最初依维苏单抗是在纯合性家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中进行评估，因这些患者可能缺乏LDL受体或存在LDL受体缺陷。

ELIPSE HoFH（纯合性家族性高胆固醇血症患者的依维苏单抗脂质研究）试验是一项双盲、安慰剂对照、随机对照的III期试验。该临床试验中，65例接受稳定降脂治疗且LDL-C≥70 mg/dL的HoFH患者按2:1的比例被随机分成两组：每4周接受静脉注射依维苏单抗（剂量为15 mg/kg体重）组和安慰剂组。主要结局是第24周LDL-C与基线的百分比变化。

基线状态下，尽管有最大剂量的降脂治疗基础，两组患者的LDL-C平均水平仍高达255 mg/dL。与安慰剂组相比，依维苏单抗治疗的患者LDL-C比基线相对降低了47.1%，而安慰剂组的LDL-C增加了1.9%。组间最小二乘平均差为-49.0%（95%CI: -65.0%～33.1%; P<0.001）；组间LDL-C的最小二乘平均绝对差值为-132.1 mg/dL（95%CI: -175.3～88.9mg/dL; P<0.001）。依维苏单抗组的LDL-C低于安慰剂组可见于有2个空变异体的患者（-43.4%对+16.2%），以及那些具有非空变异体的患者（-49.1%对-3.8%）。两组间不良反应相似。没有患者因不良事件而停用依维苏单抗或安慰剂，也无死亡事件。在治疗期间，无患者出现耐药抗体。

2021年，依维苏单抗获得FDA的批准，并被指定作为其他降低LDL-C疗法的辅助药物，用于治疗12岁及以上的HoFH儿童和成人患者。用法为15 mg/kg，静脉注射，每次约1小时，每月一次（每4周）。尽管依维苏单抗降低LDL-C的安全性和有效性已经在其他原因的高胆固醇血症患者中得到证实，包括HeFH（杂合性家族性高胆固醇血症），但目前FDA批准的仅包括HoFH。

依维苏单抗对心血管发病率和死亡率的影响尚未研究。该药物费用可有三种支付选择：

1）从医生处通过主要医疗福利购买（医疗场所购买依维苏单抗，并根据医疗福利为患者的健康计划开具账单）；

2）从专业药房通过主要医疗福利购买（福利分配给网络专业药房，该药房支付依维苏单抗的费用）；

3）从专业药房通过处方药福利购买（依维苏单抗费用包含在药房福利和药物成本的专业药店账单中）。

还有与输液管理相关的费用，这些费用是通过医疗福利支付的。需要专人予以每月静脉注射及其费用对HoFH患者而言可能是阻力。但重要的是要认识到，对于符合条件的患者可以选择输液支持或患者援助方案。依维苏单抗也被研究用于治疗高和严重的高甘油三酯血症患者。

英克西兰是一种长效、人工合成的小干扰核糖核酸，通过与核糖核酸诱导的沉默复合物结合，选择性并催化性沉默PCSK9信使核糖核酸的翻译，并抑制PCSK9蛋白在肝脏翻译，从而上调肝细胞上LDL受体密度。因此，英克西兰从细胞水平抑制PCSK9的产生，而不像PCSK9单克隆抗体（mAbs）那样，一旦产生，PCSK9单抗就会在细胞外结合蛋白。重要的是要注意，PCSK9单抗以前被称为PCSK9抑制剂或PCSK9i。而鉴于同样是起到抑制PCSK9作用的英克西兰被开发问世，本文中的PCSK9单抗则是指依洛尤单抗和阿莫罗布单抗。作为第一个也是唯一一个靶向PCSK9的小干扰核糖核酸，英克西兰目前以药物名称命名。

在一项对3660例患者进行的英克西兰Ⅲ期试验汇总分析中，使用英克西兰510天时LDL-C平均变化率（安慰剂校正后）达50.7% （95%CI: -52.9%～48.4%, P<0.0001）。LDL-C的时间校正平均变化率为-50.5%（95%CI: -52.1%～48.9%, P<0.0001）。上述英克西兰Ⅲ期试验分别是ORION-9（杂合家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病受试者中评估英克西兰治疗对LDL-C影响的试验）、ORION-10（针对动脉粥样硬化性心血管疾病和LDL-C升高者的英克西兰药物研究）和ORION-11（针对ASCVD或ASCVD风险和LDL-C升高者的英克西兰药物研究）。

英克西兰的注射部位反应比安慰剂更频繁（5.0%对0.7%），但主要是轻微的，并非严重或持续的，两组间安全性相似。英克西兰于2021年12月获得FDA批准，被指定为饮食和最大耐受性他汀疗法的辅助疗法，用于治疗需要额外降低LDL-C的HeFH或ASCVD成人。英克西兰联合最大耐受性他汀类药物治疗的推荐剂量为284 mg，首次为单次皮下注射，3个月后再次注射，此后每6个月注射一次。英克西兰对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。

然而，2项心血管结局试验ORION-4（评估英克西兰对心血管疾病患者临床结局影响的随机试验）和VICTORION-2P（评估英克西兰对已确诊心血管疾病患者主要不良心血管事件影响的随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验）目前正在进行中。

ORION-4正在英国和美国的180个中心进行。大约15000例年龄在55岁或以上、先前存在ASCVD和接受最大耐受性他汀治疗仍出现LDL-C≥100 mg/dL的被试，按1:1比例被随机分至300 mg英克西兰组和安慰剂组（在随机化当天，每3个月，然后每6个月皮下注射一次），计划中位研究时间约为5年。主要终点为复合终点，包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性缺血性卒中或紧急冠脉血运重建手术。

VICTORION-2P在美国、加拿大和欧洲的大约15000例受试者中进行：40岁以上、有明确的ASCVD、正在接受高强度他汀治疗（有或没有依折麦布）以及LDL-C≥70 mg/dL。主要终点是主要不良心脏事件，包括CV死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性卒中。

尽管当比较类似设计的试验时，英克西兰在降低LDL-C效应上比PCSK9单抗强10%，但目前尚无PCSK9单抗和英克西兰的对比研究。在基线和3个月的初始2剂后，每年两次皮下注射是该疗法潜在的吸引力，对于有依从性问题的患者尤为如此。

应该注意的是，英克西兰的健康计划覆盖范围尚不统一，因为它必须由临床医生管理，并在医疗福利而不是药房福利覆盖范围下计费。在治疗的第一年，目前使用英克西兰的治疗费用高于PCSK9单抗的年度费用，但随后几年的费用差异较小。重要的是要认识到，许多患者可能不会全额支付，符合条件的患者可以获得患者援助计划和共付卡支持。

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