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钱建丹 主治医师
北京大学第一医院感染疾病科
要点提示
八类特殊人群：应答不佳患者、应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者、儿童患者、肾功能损伤患者、与HCV/HIV/HDV合并感染患者、HBV相关肝细胞癌患者、急性HBV患者以及肝移植患者
本章节我们主要讨论乙肝特殊人群抗病毒治疗的原则。特殊人群包括：应答不佳患者、应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者、儿童患者、肾功能损伤患者、与HCV/HIV/HDV合并感染患者、HBV相关肝细胞癌患者、急性HBV患者以及肝移植患者。“妊娠期患者相关抗病毒治疗”在“母婴阻断及孕期抗病毒治疗”中介绍。（点击即可阅读：护母保子，乙肝的母婴阻断及孕期抗病毒治疗如何进行？）
一、应答不佳的患者
首先我们要明确应答不佳的定义，即采用一线抗病毒药物，如恩替卡韦、替诺福韦酯（TDF）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗48周（慢乙肝）或24周（乙肝肝硬化）后HBV DNA＞2000 IU/ml。
对于应答不佳的患者，首先需要明确用药的依从性，以及是否存在化验检测误差。应答不佳的患者，可以调整抗病毒治疗方案，或者应用两种一线核苷（酸）类似物（NA）联合治疗。无肝硬化的患者还可联合聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗。
二、应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者
慢性HBV感染者接受肿瘤化学治疗或免疫抑制剂治疗有可能导致HBV再激活，建议乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg)阳性者应尽早在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前（通常为1周）或最迟与之同时应用NA抗病毒治疗。
HBsAg阴性、乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性患者，若HBV DNA阳性，也需要进行预防性抗病毒治疗；如果HBV DNA阴性，APASL指南建议在使用B细胞单克隆抗体、我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》及AASLD指南建议使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植时，HBV再激活风险高，应预防性使用抗病毒药物治疗，EASL指南仅建议HBV再激活高风险的HbsAg阴性、抗-HBc阳性患者进行预防性抗病毒治疗。
预防性抗病毒治疗的疗程应在化学治疗和免疫抑制剂治疗结束后继续NA治疗6～12个月（应用B 细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者至少18个月）。NA停用后可能会出现HBV复发，甚至病情恶化，应随访12个月，其间每1～3个月监测HBV DNA。
三、与HCV/HIV/HDV合并感染的患者
慢乙肝指南建议，对于所有HBsAg阳性的人群，均需筛查丙型肝炎病毒抗体（抗-HCV）、艾滋病病毒抗体（HIV-Ab）。
若抗-HCV阳性，需进一步检测HCV RNA。HCV RNA阳性者治疗原则同慢丙肝患者，需应用直接抗病毒药物（DAA）治疗。治疗HCV时存在HBV被激活的风险，因此建议在应用DAA治疗期间和停药后3个月内，联合应用NA抗病毒治疗以预防HBV再激活，同时密切监测HBV DNA。
对于合并HIV感染的慢乙肝患者，指南建议，不论CD4+ T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动抗反转录病毒（ART）治疗。治疗HIV的同时也需抗乙肝病毒治疗。ART中建议包含两种抗HBV活性的药物，推荐TDF或TAF联合拉米夫定或依曲西他滨（emtricitabine，FTC）
对于合并丁型肝炎病毒（HDV）感染患者，可在NA治疗的同时加用Peg-IFN治疗12~18个月，治疗结束后仍应继续监测HDV RNA至少6个月。
四、儿童患者
大多数儿童HBV感染来自母婴传播，多数患儿处于免疫耐受期，各大指南对于儿童HBV感染者治疗均相对保守。
明确处于免疫耐受期的患儿不建议抗病毒治疗。AASLD指南建议对ALT水平异常和HBV DNA＞106 IU/ml的2~18岁儿童进行抗病毒治疗。WHO指南考虑到NA和IFN在儿童中的低治愈率以及对长期安全性和耐药性的担忧，因此建议采取保守的方法，除非个体患有严重疾病才建议抗病毒治疗，例如肝硬化或肝组织明显炎症坏死性疾病。EASL指南强调儿童患者通常病情较轻，对于符合治疗适应证的儿童进行抗病毒治疗仍需谨慎。APASL指南建议对肝组织有明显炎症或纤维化的患儿考虑进行治疗，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平持续大于2倍正常值上限（至少间隔1个月）且HBV DNA＞20000 IU/ml[乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg）阳性]或＞2000 IU/mL（HBeAg阴性），建议进行治疗。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》建议对于慢性肝炎或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。但需考虑长期治疗的安全性及耐药性问题。
FDA批准用于儿童患者治疗的药物包括普通干扰素-α（≥1岁）、恩替卡韦（≥2岁）和TDF（≥ 2岁，且体重≥10 kg）。我国已批准TAF用于青少年（≥12岁，且体重≥35 kg）。Peg-IFN-α-2a可应用于≥5岁CHB儿童。
五、肝移植患者
患者因HBV相关疾病进行肝移植时，若HBsAg阳性，建议在肝移植前开始应用恩替卡韦、TDF或TAF进行抗病毒治疗。然后根据HBV DNA水平决定是否联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）降低移植肝再感染风险：若移植前HBV DNA定量阴性，可在术前尽早使用强效低耐药的NA，术后无需加用乙肝免疫球蛋白（HBIG）。如移植前HBV DNA阳性，术前尽早使用强效低耐药的NA，术中无肝期应静脉注射HBIG，术后除了长期应用NA，还应联合应用低剂量HBIG持续0.5~1.0年。此外，HBsAg阴性患者从有既往HBV感染证据（抗-HBc阳性）的供体接受肝脏，同样存在HBV复发的风险，建议接受NA的抗病毒预防。
六、急性乙肝感染
急性乙肝感染是指HBsAg阳性小于6个月的感染。临床表现多样，从急性无黄疸型肝炎至肝衰竭。大部分的急性乙肝均可自愈，产生持久抵抗力。所以对于急性乙肝感染可不进行抗病毒治疗，但需严密监测肝生化、乙肝五项、HBV DNA等指标。若伴有急性肝功能衰竭、重症或暴发型急性肝炎，指南仍建议使用抗病毒药物治疗，以提高生存率降低乙肝复发的风险。
七、肾功能损害患者
首先我们要区分肾功能损伤是否为HBV感染相关。若为HBV感染所致，则需要对所有HBV DNA阳性的患者进行抗病毒治疗，治疗期间定期监测血清肌酐水平。若肾损伤与HBV感染无关，对于满足治疗适应证的慢乙肝患者，抗病毒治疗期间仍需监测肾功能的变化，优先选用对肾功能损伤小的强效低耐药NA，如ETV或TAF。并需根据肌酐清除率水平来调整药物剂量。目前指南认为TAF在不合并HIV感染的患者eGFR ≥15 ml·min-1·（1.73 m2）-1时不需调整剂量，ETV在eGFR ＜50 ml·min-1·（1.73 m2）-1时则需调整给药剂量。已应用ADV或TDF抗病毒治疗的患者，当发生肾脏或骨骼疾病或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF。肾移植患者应避免使用普通干扰素-α或Peg-IFN-α治疗，因其可增加排斥反应风险。
八、HBV相关肝细胞癌患者
指南建议对于所有HBsAg阳性的HBV感染者，若存在HBV相关的肝细胞癌，均给予积极抗病毒治疗，提高总体生存率。抗病毒药物的选择上应以强效低耐药的NA（ETV、TDF或TAF）为首选。对于无禁忌证的患者也可选择干扰素-α。
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课后讨论
儿童感染HBV如何治疗？
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