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王艳教授
北京大学第一医院感染疾病科
要点提示
药物性肝损伤的机制
药物性肝损伤的七步诊断
可疑药物查询网站
引起药物性肝损伤的药物
转氨酶升高的原因排查是感染疾病科医师临床日常中最常见的工作内容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊乱、酒精、脂质代谢异常、遗传代谢异常、血供异常、药物等多种因素均可导致不同程度的急性或慢性肝损伤。而药物性肝损伤由于目前仍缺乏特异性诊断生物指标，需要排他性诊断，临床诊断相对困难，也越来越受到临床医师的重视。
药物及化学物进入机体后大多数需要在肝脏完成大部分的代谢过程。药物及化学物通过Ⅰ相代谢酶细胞色素P450酶完成第一步的氧化、还原、水解等反应，增加药物化学物的水溶性，进而再由一系列Ⅱ相代谢酶完成合成转化，进一步提高药物或化学物的极性，增加水溶性，利于药物化学物的排出；少数药物还需要Ⅲ相代谢酶完成至胆汁排泌。在任何一个药物或化学物代谢的环节出现异常，不管是药物过量导致的中间产物蓄积、还是中间产物结合过程诱发的异常免疫反应，均可导致肝脏损伤，可以累及肝细胞、胆管上皮细胞、血管内皮细胞等，临床上表现为转氨酶显著升高，黄疸，瘙痒，腹水，甚至肝衰竭。
因为药物（比如非甾体抗炎药）过量导致的药物性肝损伤，临床可预见，与剂量相关，成为“肝脏固有损伤”，诊断相对容易；但大多数药物及化学物引起的药物性肝损伤与患者的基因背景、免疫系统状态、代谢酶的活性等多种因素相关，与接触剂量不一致，临床不可预见，又称为“肝脏异质性损伤”，诊断困难；另外近年随着程序性死亡受体1（PD-1）单抗、程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）单抗这些免疫检查点抑制剂在肿瘤患者的临床应用增多，因免疫活化导致的间接性肝损伤作为药物性肝损伤的一种新的类型逐步受到关注。
第一步——加减法
通过RACUM积分的计算判断可能性。
RACUM 积分根据服药时间、服药到发病间隔时间、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代谢性肝病、全身其他疾病累及肝脏、肝脏血管疾病等)进行打分。超过8分，非常可能诊断成立；6~8分，很可能；3~5分，可能性相对较低；3分以下，基本不考虑。
第二步——乘除法
进行疾病分类。
计算ALT上升的倍数与ALP上升的倍数（著名的R值）。R值超过5→肝细胞损伤型（此型多仅表现为转氨酶升高，无黄疸，病程相对短）；R值小于2→淤胆型（此型多出现黄疸、病程长、恢复慢，有部分慢性化，甚至诱导发展为自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之间→混合型，肝细胞及胆管上皮细胞可能均有损伤。
第三步——病情评估
严重程度的标准
严重程度1级：总胆红素不超过50 μmol/L，转氨酶升高，凝血功能正常；
严重程度2级:总胆红素超过50 μmol/L，但不超过100 μmol/L，转氨酶升高，凝血功能可能降低；
严重程度3级:总胆红素超过100 μmol /L，转氨酶升高，凝血功能可能下降；
严重程度4级:符合肝衰竭标准；
（个人认为不用看0级和5级的分类标准，因为0级没肝损伤；5级致死性损伤。均与后续治疗无关）。
第四步——找出“犯罪”药物
明确可疑药物是什么至关重要，以防重蹈覆辙。因为药物性肝损伤再发，会比第一次发病起病快、病情重、恢复慢。查找曾经报道并上报的引起肝损伤的药品、保健品、化学成分、中草药成分等……不要掉以轻心，就连食品添加剂都榜上有名！防不胜防。
第五步——制定计划
病程中规律监测各项指标，注意有无慢性化的趋势，有没有发展转变为自身免疫性肝炎。因为诊断还没有结束，不同诊断的治疗方案不尽相同。
第六步——停药
其实是接诊后与上述五步同一时间做出的决定。但如果可疑药物相当重要（如肿瘤患者的不能替换的化疗药物、比如严重感染患者的敏感抗生素等），要重新评估肝细胞、胆管上皮细胞、血管内皮细胞及其他肝脏相关情况、功能以及临床症状，权衡利弊，由主管大夫综合分析后做出判断。
以下停药标准仅供参考：
1. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞8 正常值上限（ULN）；
2. ALT或AST＞5 ULN持续2周；
3. ALT或AST＞3 ULN并且[总胆红素（TBL）＞2 ULN或国际标准化比值（INR）＞1.5]；
4.ALT或AST＞3 ULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。
第七步——保肝治疗
1. 抑制炎症反应、肝脏损伤，异甘草酸镁可以选择；
2.促进胆汁排泌，熊去氧胆酸、s腺苷蛋氨酸可以考虑使用；
3. 关于激素，要注意使用的时机、剂量、疗程、适应证，对于有自身免疫性肝炎倾向的患者效果较好，但一定要考虑禁忌证并监测不良反应；
4. 当然，如果出现肝衰竭，按肝衰竭治疗原则处理，人工肝、甚至肝移植都要考虑并全力以赴准备。
最后，介绍几个可以查找可疑药物的网站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。
目前非甾体抗炎药、各类抗菌药物、生物制剂、精神神经类药物、中药保健品等均可导致药物性肝损伤。
黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香，川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、艾叶、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。
壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。
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（本文转载须申请授权，活动最终解释权归中国医学论坛报所有）
课后讨论
简述一下药物性肝损伤的诊断步骤。
请在评论区写下您的思考。本次活动期间，将不定期抽取优秀评论者给予惊喜礼物~）
明日预告
侯凤琴：药物性肝损伤的分型及诊疗要点（上）
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