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侯凤琴 教授
北京大学第一医院感染疾病科
要点提示
DILI肝衰竭
慢性DILI
药物诱发的自身免疫性肝炎（DI-AIH）和自身免疫性肝炎样的DILI（AL-DILI）
免疫检查点抑制剂DILI
DILI的诊断
DILI的治疗
DILI肝衰竭
根据我国相关研究，肝衰竭占DILI 1.08%~4.9%，总体不超过5%。肝衰竭涉及药物常见于中草药、解热镇痛药、抗结核药和抗生素。
我国的研究结果显示，肝衰竭的危险因素包括：① 女性；② 人种：亚洲人种肝衰竭进展至死亡的时间短于其他人种；③基因：南亚人HLA–DRB1*15:02-DQB1*06:01服用阿莫西林克拉维酸易发生肝衰竭；④基础疾病：糖尿病、肺病等。欧洲专家认为，预测DILI发生ALF的危险因素包括：女性、肝细胞受损、总胆红素（TB）＞6.6×正常值上限（ULN）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）/门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞1.5及终末期肝病模型（MELD）＞19；预测DILI发生慢性化的因素：老年人、高脂血症、TB＞2.8及碱性磷酸酶（ALP）＞1.1。
Hy’s法则和新Hy’s法则可帮助判断肝损害的预后。Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心内容是，若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT/AST＞3×ULN和TB＞2×ULN的肝细胞性黄疸，则死亡率约为10%。西班牙的学者提出新Hy’s法则，TB＞2×ULN及（ALT或AST最高值/ULN）/（ALP/ULN）≥5，DILI患者的病死率高。
终末期肝病模型（MELD）评分＞19、Hy’s法则和新Hy’s法则三者相比，MELD评分对急性DILI死亡预测价值更高。即对于急性DILI患者，若MELD评分＞19，则患者死亡风险较高，需要尽快进行肝移植。
慢性DILI
不同的指南以及不同的国家对于慢性DILI的定义是存在差异的。最早关于慢性DILI的定义出自1989年发布的药物性肝损伤国际共识。该共识提出，肝细胞损伤型DILI，肝生化指标异常持续时间＞3个月，或胆汁淤积型DILI和混合型DILI，肝生化指标异常持续时间＞6个月可视为慢性DILI。
在2015年我国发布的《药物性肝损伤诊治指南》中，无论分型，肝生化指标异常持续时间＞6个月即为慢性DILI。
2021年美国胃肠病学会发布的《特异性药物性肝损伤的诊断和管理临床指南》中提出，生化指标异常持续时间6~9个月即为慢性DILI。肝细胞损伤型DILI，肝生化指标异常持续时间＞6个月，胆汁淤积型DILI和混合型DILI，肝生化指标异常持续时间为＞9个月。
《2011年欧洲肝病学会临床实践指南：药物性肝损伤》中指出，无论分型，持续性肝损伤超过1年，即为慢性DILI。
2. 慢性DILI发生率和危险因素
慢性DILI发生率约10%左右。有研究显示，胆汁淤积型和混合型DILI进展为慢性DILI的可能性明显大于肝细胞损伤型DILI。老年人、高脂血症和肝损伤严重是慢性DILI的危险因素。
药物诱发的自身免疫性肝炎（DI-AIH）和自身免疫性肝炎样的DILI（AL-DILI）
DI-AIH可有典型AIH表现，肝脏穿刺病例结果同样支持AIH。自身免疫性肝炎样的DILI（AL-DILI）是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白升高，伴有自身抗体阳性等。
1. DI-AIH的诊断
相关研究显示，DI-AIH发生率约占10%左右。DI-AIH的危险因素包括老龄、女性、HLA基因多态性和多重用药。
DI-AIH诊断需要满足明确用药病史，且AIH简化积分≥6分，但确诊依赖肝脏病理结果。
2. AL-DILI的诊断
AL-DILI与AIH的临床特点非常相似。相较而言，AL-DILI以急性发作多见，AIH慢性起病或进展为肝硬化更为多见。AL-DILI和AIH激素治疗有效，激素停药后无复发迹象支持AL-DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断为AIH。AIH特征性组织学表现包括浆细胞浸润、肝细胞呈“玫瑰花环”样改变，以及淋巴细胞穿入现象；而汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，即肝细胞胆汁淤积等更多见于AL-DILI。
日本曾报道1例81岁老年女性因感染HCV而进行抗丙肝治疗，在使用艾尔巴韦和格拉瑞韦治疗2月后出现乏力、食欲减退，最终被诊断为DI-AIH。（来源：Development of autoimmune hepatitis during direct-acting antiviral therapy for chronic hepatitis C virus infection） |
免疫检查点抑制剂DILI
由于肿瘤发病率的增高，相应地，应用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗肿瘤的概率也增加。因此，免疫检查点抑制剂DILI应引起充分重视。出现肝功能受损后，是否需要继续使用ICI，可以参考下图。相关研究显示，使用ICI后出现DILI的高危因素为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者。
DILI的诊断
DILI的诊断为除外性诊断，需要排除自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、遗传代谢性疾病等等，因此其诊断具有一定难度。
一般推荐用RUCAM量表辅助诊断。RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级，极可能：＞8分；很可能：6~8分；可能：3~5分；不太可能：1~2分；可排除：≤０分。但该量表不太适用于由于中药诱发的DILI。
典型药物性肝损伤特点：① 该反应出现在用药后；② 停药后肝损伤好转；继续用药，反应加重；③ 停药后再用药导致更快、更严重的肝损伤。
DILI的治疗
DILI治疗的第一步是立即停用有关药物和可疑药物。除此之外，还需要使用促进药物清除和应用解毒剂（N-乙酰半胱氨酸-对乙酰氨基酚、消胆胺-来氟米特）；抗炎、抗氧化和肝细胞保护剂等。免疫抑制剂治疗仅针对DI-AIH、AL-AIH、ICI-DILI，其余DILI没有指征。
免疫检查点抑制剂引起的肝损害应单独使用激素或联合应用吗替麦考酚酯等免疫抑制剂治疗。肝功能衰竭的治疗应包括N-乙酰半胱氨酸、人工肝及激素（暂时缺乏证据）等。
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（本文转载须申请授权，活动最终解释权归中国医学论坛报所有）
课后讨论
DILI如何诊断？
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明日预告
侯凤琴教授：六次住院，皆因药物诱发肝损伤？
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